Cornelia de Lange综合征(CdLS)是一种较为罕见的遗传性疾病，1933年荷兰的儿科医生Cornelia de Lange对2例有相同临床特征的患儿进行了首次归纳总结，并以其名命名该类疾病[1]。随着对该疾病认识的不断深入，上世纪90年代，Ireland等[1]依据患者的临床特征，将该疾病分类为典型和轻型两类。进入本世纪以后，Kline等[2]系统地制定了CdLS的诊断标准，该诊断标准囊括了全球范围内出现的各种表型，可以准确的对患儿进行分类。
迄今为止，全球范围内都有CdLS发病报道，该类疾病的发生无明显的种族倾向，这可能与该类疾病发病率低、临床工作中对于该疾病的认识不充分[3]、存在漏诊和漏报、数据的遗失和不充分，导致目前对于其流行趋势的认识并不准确所致[4]。为深化对该疾病的认识，本文分析总结了本院收治的1例患儿和国内文献报道的31例CdLS患者的主要临床特征，对其临床表型和相关基因突变进行分析，旨在为临床工作提供一定的指导。
一、病例资料
1.临床资料：
(1)入院情况。胎龄37+6周女婴，生后13 min，主因“窒息复苏后13 min”收入新生儿病房。患儿经阴道娩出，出生体重2 360 g，羊水III度，胎盘、脐带无异常，生后Apgar评分1 min 6分(呼吸-1，反应-1，肌张力-1，肤色-1)，5 min 9分(反应-1)，10 min 10分。孕11周超声示胎儿颈项透明层增宽，孕20周行羊膜穿刺检查胎儿染色体核型未见异常，孕21周超声示单脐动脉，胎儿室间隔基部缺损不除外，孕24周查单核苷酸多态性未见异常，孕30周羊水增多。母亲妊娠合并糖尿病，患儿父母非近亲结婚，否认家族性遗传病史，家族成员无类似者(见图1家族谱系图)。
图1 家族谱系图
(2)体格检查。脉搏140次/分，呼吸45次/分，血压 78/37 mmHg，头围 31 cm(P10)，身长42 cm(
(3)实验室检查。血气、血常规、生化、尿便常规、TORCH-IgM均未见异常；胸片示13对肋骨(见图4)；超声心动图(生后24 h)示右心增大，动脉导管未闭3 mm，卵圆孔未闭2 mm,肺动脉高压74 mmHg；听力筛查双耳未通过；颅脑超声示颅内结构未见异常，脑血流异常；心电图、眼底检查、腹部超声、振幅整合脑电图、先天遗传代谢病筛查均未见异常。基因检测数据经生物信息学分析发现，在NIPBL基因(NM_133433.3)上发现了1个可疑致病变异，c.4986_4992dup(见图5)，先证者资料及父母血样未检测到该变异，考虑为新发突变。患儿NIPBL基因出现重复突变，导致mRNA阅读框发生了框移，提前终止，产生变异蛋白(p.Thr1665HisfsTer2)，使蛋白质失去了功能。查阅ClinVar、OMIM 和HGMD等数据库均未见该变异的报道，属于新突变。根据美国医学遗传学与基因组学学会(AGMG)遗传变异分类标准与指南[5]，判定该变异属于致病变异。
图2 患儿面容及外观图1
图3 图3 患儿面容及外观图2
图4 患儿胸部X线片
(4)诊疗经过。患儿入院后阵发性呼吸急促，予经鼻高流量吸氧辅助呼吸支持治疗，生后6 h呼吸急促逐渐缓解。监测心率、血压正常，临床上未出现烦躁、易激惹、惊厥等神经系统异常表现。生后第6 天，家属要求停止治疗接患儿出院。出院2 d后疑因胃食管反流窒息死亡。
2.文献资料:
检索1979—2019年该疾病的报道及文献综述，检索数据库包括PubMed、Web of Science、Medline、中国知网、万方，发现国内该类疾病的报道共有个案26篇[6-32]，硕士毕业论文2篇[33-34]，共涉及31例患儿。其中男女比例为11：20。出生胎龄29～40周，其中18例足月，10例早产，3例不详。平均出生体重2 113 g，其中3例体重不详。患儿父母均非近亲结婚。
国内确诊CdLS典型外貌特点有毛发浓密(93.5%)、连眉(90.3%)、指尖细小(82.1%)、头短小(74.1%)、睫毛长(74%)、通贯掌(67.7%)、口唇薄且角向下(61.3%)、发际低(54.8%)、耳位低(51.6%)、鼻梁扁平朝前(51.6%)、人中浅长(51.6%)、腭裂(6.4%)和双眼突出(6.4%)。
因文献中对疾病表现的特征统计项目有差异，患儿全身其他系统异常发生情况存在漏报及缺失，完善相关统计如下(发生例数/统计例数)：听力异常3/3，脑电图异常3/3，头颅影像异常3/8，心脏畸形12/23，体重增长缓慢8/8，反复呕吐以及喂养困难15/16，肋骨数目及形态异常4/4，指骨异常21/31，肌张力异常15/22，智力发育低下21/24，生殖器异常12/24。31例患儿中，24例患儿完善了染色体检查均未见异常。12例基因检测中9例发现致病基因，均为NIBPL。
图5 患儿基因检测结果图
二、致病基因及其相关的分子机制
CdLS的发病机制尚未有确定结论，文献中认为相关的致病基因主要有NIPBL、SMC1A、RAD21、SMC3、组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)、溴结构域蛋白4(BRD4)、锚蛋白重复域11(ANKRD11)[35]。7个主要的致病基因参与构成了Cohesin复合体，这个复合体被称之为Cohesin通路[36]，是一个粘连蛋白复合体，与CdLS的发病密切相关。这个复合体在进化上高度保守，广泛存在于真核细胞生物，由SMC1A蛋白(structural maintenance of chromosomes 1A)、SMC3蛋白(structural maintenance of chromosomes 3)、STAG蛋白(stromal antigen)、RAD21蛋白(Double-strand break repair protein rad 21 homologue)组成，能够维持基因的稳定性，广泛参与DNA的修复和基因的转录调节。目前，研究认为基因突变导致了在生长发育过程中粘连蛋白复合体的功能异常，从而影响到一系列下游的基因调控，最终导致疾病发生[37]。
三、CdLS的临床特点
1.头面部特征:CdLS患儿头面部特征最为典型，可以在新生儿时期很容易辨别出，主要表现为低发际线、多毛、连眉、长睫毛、高腭弓、鼻梁低陷、短鼻、鼻孔前倾、长并突出的人中、缺齿、宽齿缝、唇腭裂、口唇薄、口角下垂、低耳位，有报道患儿存在中耳内耳畸形，为中耳炎易发人群，因发育异常，患儿存在传导性听力损伤及感音神经性听力损伤等[35,2]。
2.骨骼及肌肉系统特征：CdLS患儿多有上肢异常，比例约占90%，主要表现为双手短小、第一掌骨短、小指内弯畸形、贯通掌、桡骨头脱位、缺指。躯干部多见髋部脱位、脊柱侧凸、颈部畸形及漏斗胸，下肢异常较少，可见足部较正常比例偏小，偶见并趾畸形[35,2]。
3.消化系统异常：CdLS患儿胃食管反流情况较多见，反流误吸为其主要致死因素，其中幽门梗阻导致的消化道梗阻诱发胃食管反流情况最为多见，偶可见环状胰腺、肠道异常旋转、梅克尔憩室、肛门闭锁及先天性膈疝[2]。
4.循环系统异常：部分CdLS患儿存在心血管异常，主要表现为室间隔缺损、肺动脉狭窄及房间隔缺损等[38]。
5.泌尿及生殖系统异常：CdLS患儿主要的泌尿系统畸形包括肾发育不全及膀胱输尿管返流[39]，男性可见隐睾、尿道下裂及阴茎短小，女性可见异常子宫及小阴唇畸形。
6.智力发育障碍及行为异常：该疾病患儿只有3%～4%语言能力接近正常，34.6%存在表达性语言障碍[40]。65.2%的患者出现行为异常，主要的行为异常包括了睡眠障碍、烦躁易怒、注意力不集中等 [40-41]。
四、诊断标准及治疗
随着对该疾病认识的逐步深入，2018年10月达成了首部CdLS国际共识[42]，该共识将CdLS的表型区分为临床特点和体征，表型分为了主要特征和提示性特征。主要特征指的是CdLS患者最具典型意义的特征，每一项在评分中积分2分，主要特征包括连眉或者浓眉、鼻梁低陷、鼻短小及鼻孔向前、浅人中或长人中、口唇薄和口角下垂、少指或者无指、先天性膈疝。提示特征指的是这些表现并不够典型，每项积分1分，提示性特征主要包括宫内发育迟缓、出生后发育迟缓、智力障碍、小头畸形、小手足、第5指较短、多毛。在表型积分的基础上，制定了CdLS的临床诊断标准[41](见表1)。
表1 Cornelia de Lange综合征临床诊断标准
诊断分类 得分经典型得分≥11分,且存在3个主要特征非经典型得分9～10分,存在2个主要特征应进行基因检测得分4～8分,且存在1个主要特征不必进行基因检测的情况得分<4分临床诊断无论是否存在的致病基因的变异,得分≥11分
国际共识对分子检测的建议是首选二代基因测序，应包含目前所知的7个主要的致病基因，若条件受限，首选NIPBL基因的Sanger测序。针对非经典表型的人群，可依据临床经验选择性的基因测序，或者进行全基因组或者全外显子测序。若未检测到相关的基因突变，建议进一步的完善嵌合变异检测。
近年来，CdLS的治疗尚无突破性进展，当前主流治疗方案依然是对症治疗[2,35,42]，对于存在颅面部骨性的结构异常，导致上呼吸道发育受限的患儿，建议应尽早手术解除受限情况[42]。De Graaf等[43]报道了1例采用了生长激素治疗的CdLS患儿，证实该方案可以有效改善身高发育情况。
五、总结
目前，国内对于CdLS的诊断和治疗还存在认识上的欠缺，主要是因为该疾病的发病率低，同时漏诊及漏报比例较高，因此针对国内患儿该疾病的特点和表型的归纳和分析的研究都较少。已有学者在进行不同民族和种族本疾病之间差异的研究，2018年Dowsett等[44]比较了4种不同种族的CdLS患儿的面部特点，局限于样本量，并无特别有意义的阳性发现。因此，完善东亚人群该疾病的研究和性状统计，对后续相关工作的展开具有一定的指导意义。本例患儿的基因测序提供了新的基因突变证据，能够为遗传咨询和产前诊断提供依据，扩展了突变基因谱，能够为该疾病的诊断和治疗提供一定的指导。
1 Ireland M,Donnai D Burn J.Brachmann-de Lange syndrome.Delineation of the clinical phenotype.Am J Med Genet,1993,47:959-964.
2 Kline AD,Krantz ID,Sommer A,et al.Cornelia de Lange syndrome:clinical review,diagnostic and scoring systems,and anticipatory guidance.Am J Med Genet A,2007,143A:1287-1296.
3 Schrier SA,Sherer I,Deardorff MA,et al.Causes of death and autopsy findings in a large study cohort of individuals with Cornelia de Lange syndrome and review of the literature.Am J Med Genet A,2011,155A:3007-3024.
4 Jackson L,Kline AD,Barr MA,et al.de Lange syndrome:a clinical review of 310 individuals.Am J Med Genet,1993,47:940-946.
5 Richards S,Aziz N,Bale S,et al.Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants:a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology.Genet Med,2015,17:405-424.
6 郭若兰,李巍.采用全外显子组高通量测序诊断Cornelia de Lange综合征一例.中国优生与遗传杂志,2018,26:26-28.
7 赵云静,麻宏伟.2例Cornelia de Lange综合征患儿NIPBL基因突变研究.中国当代儿科杂志,2018,20:387-391.
8 文丹丹,芦伟,王敏.新生儿德朗热综合征1例及基因分析.巴楚医学,2018,1:96-97.
9 李群,王剑,王秀敏.德朗热综合征的分子机制及诊治研究进展.医学综述,2019,25:1614-1619.
10 龚春竹,程昕然,鄢力,等.2例Cornelia de Lange综合征病例报告并NIPBL基因突变研究.重庆医科大学学报,2019,44:829-832.
11 谢惠源.De Lange综合征1例.中国实用儿科杂志,2012,27:715-716.
12 杨保旺,徐菱阳,王爱华.德朗综合征1例报告及基因分析.临床儿科杂志,2017,35:207-209.
13 高延,洪琦.Cornelia de Lange综合症1例报告.中国儿童保健杂志,2011,19:679-680.
14 祁建勤,张红红,凌昱,等.Cornelia De Lange综合征三例.中华临床医师杂志,2013,7:5187-5188.
15 王院方.De Lange综合征3例分析.中国误诊学杂志,2009,9:8947.
16 邢雪莎,刘双,黎芳,等.Cornelia de Lange综合征致病基因突变分析:第十四次全国医学遗传学学术会议,中国广西壮族自治区南宁,2015.
17 王晨,孟岩.de Lange综合征一例.中国新生儿科杂志,2006,1:48.
18 陈钧亚,项如莲.De Lange综合征一例报告.温州医学院学报,1999,4:297.
19 陈志鸿,董凯,韩延龙.De Lange氏综合征1例.牡丹江医学院学报,2002,6:48-49.
20 李星,包新华,吴希如.Cornelia De Lange综合征一例.中国优生优育,1996,2:80.
21 徐吉成.De Lange综合征1例报告.江苏医药,1997,7:520.
22 彭坚,赵秀玲,罗分平.De Lange综合征1例报告.中国优生与遗传杂志,1997,5:87.
23 张洪敏,李毅,曾立芬.De Lange氏综合征一例报告.遗传与疾病,1987,2:80-131.
24 石如娴,于静.Cornelia de Lange综合征1例.实用儿科杂志,1988,5:56.
25 于晓红,张虎翼,顾镜月,等.新生儿德朗热综合征一例.中国新生儿科杂志,2011,26:419.
26 姚坤宇,徐巍,王利红,等.德朗热综合征1例.中国儿童保健杂志,2019,27:115-116.
27 梅瑾,王敏,王小华,等.一例Cornelia de Lange综合征患儿的NIPBL基因突变分析.中华医学遗传学杂志,2018,35:557-560.
28 邢蓬蕊,潘金勇,张惠荣.Shh与Wnt5a基因在Cornelia De Lange综合征中的表达及意义.中国当代儿科杂志,2019,21:485-490.
29 李硕,朱惠娟,潘慧.Cornelia de Lange综合征.中华医学杂志,2018,98:2947-2949.
30 王院方.De Lange综合征3例分析.中国误诊学杂志,2009,9:8947.
31 苗业权,朱越跃,张其刚,等.两例Cornelia de Lange综合征患儿的临床表现与基因突变分析.中华医学遗传学杂志,2018,35:493-497.
32 黑明燕,陈佳,邬玲仟,等.Cornelia de Lange综合征病例报告并17例文献复习.中华儿科杂志,2012,50:606-611.
33 钟秋连.运用细胞和分子遗传学方法对Cornelia de Lange综合征患者进行遗传诊断.中南大学,2011.
34 俎丽娇.Cornelia de Lange综合征1例并文献复习.河北医科大学,2018.
35 Kline AD,Moss JF,Selicorni A,et al.Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome:first international consensus statement.Nat Rev Genet,2018,19:649-666.
36 Pie J,Puisac B,Hernandez-Marcos M,et al.Special cases in Cornelia de Lange syndrome:The Spanish experience.Am J Med Genet C Semin Med Genet,2016,172:198-205.
37 Watrin E,Kaiser FJ,Wendt K S.Gene regulation and chromatin organization:relevance of cohesin mutations to human disease.Curr Opin Genet Dev,2016,37:59-66.
38 Chatfield KC,Schrier SA,Li J,et al.Congenital heart disease in Cornelia de Lange syndrome:phenotype and genotype analysis.Am J Med Genet A,2012,158A:2499-2505.
39 Boyle MI,Jespersgaard C,Nazaryan L,et al.Deletion of 11q12.3-11q13.1 in a patient with intellectual disability and childhood facial features resembling Cornelia de Lange syndrome.Gene,2015,572:130-134.
40 Zambrelli E,Fossati C,Turner K,et al.Sleep disorders in Cornelia de Lange syndrome.Am J Med Genet C Semin Med Genet,2016,172:214-221.
41 Mulder PA,Huisman SA,Hennekam RC,et al.Behaviour in Cornelia de Lange syndrome:a systematic review.Dev Med Child Neurol,2017,59:361-366.
42 Kline AD,Moss JF,Selicorni A,et al.Diagnosis and management of Cornelia de Lange syndrome:first international consensus statement.Nat Rev Genet,2018,19:649-666.
43 de Graaf M,Kant SG,Wit JM,et al.Successful Growth Hormone Therapy in Cornelia de Lange Syndrome.J Clin Res Pediatr Endocrinol,2017,9:366-370.
44 Dowsett L,Porras AR,Kruszka P,et al.Cornelia de Lange syndrome in diverse populations.Am J Med Genet A,2019,179:150-158.