·综述·
子宫内膜异位症(endometriosis，EMS，简称内异症)是指具有活性的子宫内膜组织在子宫内膜及宫体肌层以外的其他部位出现，并因其生长、浸润、反复出血而引发一系列症状的病症。持续加重的盆腔粘连、疼痛、不孕是其主要的临床表现。EMS属于激素依赖性疾病，主要见于育龄女性。该病的发病机制至今尚未完全阐明[1]。其中，子宫内膜种植学说普遍为学者们所接受。90%的女性月经期有经血逆流发生，而临床上仅有10%发生EMS[2]。目前有证据表明免疫系统功能异常也可能是EMS发病的的机制之一[3]，患有EMS的妇女几乎所有类型的免疫细胞功能均有异常，即T细胞反应活性和NK细胞毒性降低，B细胞多克隆活化和抗体生成增加，腹膜巨噬细胞数量和活化增加以及炎症介质改变等[4]。本文就近年来免疫学说在EMS中的发病机制做一综述。
淋巴细胞(lymphocyte)是体积最小的白细胞，由淋巴器官产生，具有免疫识别功能，分为T淋巴细胞(又名T细胞)、B淋巴细胞(又名B细胞)和自然杀伤(NK)细胞。
回顾性研究证实EMS与T细胞的改变有关[5]。调节性T细胞参与EMS的血管生成[6]。EMS病变的发展和生长与Th2淋巴细胞数量增加引起的全身和局部体液反应的激活有关[7]。Gogacz等[8]发现腹水中Th17细胞的百分比与EMS的严重程度呈正相关，由此推测Th17与总CD4+ T淋巴细胞亚群比值降低可能导致异位子宫内膜过度增殖，从而导致疾病的进展。在EMS的发病机制中，B淋巴细胞可能通过分泌自身抗体发挥作用[9]。Riccio等[4]发现NK细胞的细胞毒性降低可以导致异位内膜黏附和增殖，进而引起病变，从而解释了子宫内膜细胞的免疫逃逸机制。异位病变中子宫自然杀伤(uterine natural killer，uNK)细胞 的比例明显偏低。Drury等[10]推测，与异位子宫内膜细胞相关的uNK细胞减少可能导致这些病变的早期形成。因此，淋巴细胞在EMS的发生、发展、异位内膜的黏附增殖以及血管生成方面发挥作用。
树突状细胞(dendritic cell，DC)是一种抗原呈递细胞，能够识别和捕获抗原，促进幼稚T细胞的分化，从而诱导抗原特异性免疫反应。
腹腔DC在EMS组织中表达高水平的甘露糖受体，增加了这些细胞吞噬死亡的子宫内膜基质细胞的能力，从而促进了EMS的发生[11]。病变内活化的DC激活T细胞，导致EMS早期病变建立的损伤，对病变腹膜DC亚群的修饰可抑制EMS病变的生长[12]。虽然目前还不清楚DC是从全身循环进入子宫内膜，还是在局部进行克隆性扩张，但外周血DC池的周期性波动在某种程度上可能与子宫内膜DC密度和功能的变化有关[13]。
由此可见，淋巴细胞可通过表达高水平的甘露糖受体以及激活T细胞的方式参与了EMS的发生与发展。
中性粒细胞是抵御病原体入侵的早期防御因素之一。中性粒细胞所含的多种颗粒与由吞噬激活的“呼吸爆发”过程是中性粒细胞消灭与清除病原体的主要手段，这也是可能造成组织损伤的重要因素。
研究发现，EMS患者体内中性粒细胞的水平是增高的，并指出中性粒细胞可能参与病变中新生血管的生成[14]。中性粒细胞增强EMS的几种机制已经被提出，但大部分是基于它们的细胞因子的表达。中性粒细胞产生促炎细胞因子，如血管内皮生长因子(VEGF)、 IL-8、IL-12和CXCL10、CXCL12等，可促进疾病进展[15]。中性粒细胞可通过分泌中性粒细胞弹性酶等蛋白酶激活各种关键介质，促进EMS的初始发展[16]。
综上，中性粒细胞可分泌生化因子，促进子宫内膜异位细胞的生长、侵袭以及血管生成。
肥大细胞(mastocyte ，MC)表面具有IgE的高亲和力受体，可因结合IgE而激活。激活的肥大细胞能释放出细胞颗粒所含的物质，引起一系列的血管变化与炎症反应。
研究发现，肥大细胞在EMS的纤维化、黏附过程和疼痛的产生过程中发挥作用[17]。在EMS中，肥大细胞释放的产物可以通过对神经元的直接作用促进痛觉过敏和疼痛的发生。许多研究表明，MC稳定剂或抑制剂能够在动物EMS模型中减小病变的大小和/或减轻EMS相关疼痛的严重程度[18]。Tsuji等[19]利用子宫颈内抹片的方法发现EMS中痛经妇女的宫颈内涂片中肥大细胞明显多于非痛经妇女，而宫颈肥大细胞的数量与EMS和痛经的严重程度无关。雌激素能促进EMS病变的生长，并可能通过激活肥大细胞介导EMS的发病，其机制可能与增加肿瘤坏死因子-α和神经生长因子水平有关[20]。因此，肥大细胞参与异位内膜细胞的黏附、生长，尤其是疼痛的发生过程。
单核/巨噬细胞是体内一群重要的免疫细胞，具有强大的吞噬、杀菌、清除凋亡细胞及其他异物的能力，参与免疫应答、免疫效应与免疫调节。
巨噬细胞介导的吞噬活性降低可能是EMS的发病机制之一，但具体机制尚不清楚[21]。由于EMS病变本质上是反复组织损伤和修复，M1巨噬细胞可能在子宫内膜异位症的初始阶段介导组织损伤并引发炎症反应，随后M2巨噬细胞参与介导组织修复和子宫内膜异位症病变的生长[22]。巨噬细胞来源的胰岛素样生长因子-1是EMS引起疼痛的关键神经营养和神经敏化因子。另外，具有夸张修复特性的巨噬细胞可能促进EMS的生长和发展[23]。EMS中单核细胞的骨髓源性抑制细胞(Mo-MDSCs)和调节性T细胞(Tregs)的扩增参与EMS患者腹腔免疫抑制微环境的形成，从而促进EMS的进展[24]。
由此看来，单核吞噬细胞系统可促进EMS病变血管的生长，其产生的促炎细胞因子可能促进炎症环境的建立，促进EMS的发展。
参与免疫应答的或与免疫应答有关的生物分子统称免疫分子，其主要生物作用是通过与相应因子结合，在免疫细胞的识别、细胞间信息传递、细胞间的相互作用、细胞组织间的连接等方面发挥作用。
研究发现，白细胞介素(IL)-10和IL-17A双分泌Th17细胞促进了子宫内膜异位细胞(ESCs)的生长、黏附、侵袭和深度浸润，从而加速了EMS的进展[25]。IL-8参与了EMS发展的所有过程，它能诱导异位子宫内膜细胞的黏附、侵袭、着床和增殖，还可能通过凋亡保护异位细胞免于死亡[26]。IL-33可启动局部和全身的信息传递，刺激EMS病变的增殖并诱导血管生成，体外用IL-33刺激子宫内膜上皮细胞、内皮细胞和EMS上皮细胞，可产生促炎症性和血管生成细胞因子[27]。程序性细胞死亡蛋白(PD)-1及其配体的表达可能有助于T细胞的持续活化和炎症及组织损伤的发生发展[28]。与先天免疫相关的c型凝集素受体和与B细胞适应性免疫相关的免疫球蛋白协同作用，参与EMS的发病[29]。Wang等[30]发现EMS合并不孕症患者腹腔积液中有多种真菌体，但它们不是主要致病因素。炎症因子(IL-6、IL-10,IL-13、 肿瘤坏死因子-α(TNF-α))可以作为诊断EMS与不孕的重要参考指标。
由此可见，免疫活性分子参与异位内膜的生长、黏附、侵袭、增殖以及血管生成，在子宫内膜异位症的进展中也起着不可或缺的作用。
通过近年的文献发现，免疫学因素在EMS的发病机制中占有重要地位，许多研究表明，多种免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和NK细胞等参与EMS的发生与发展。虽然对EMS的病理生理学尚未完全了解，但免疫系统在该疾病中起关键作用已是不争的事实。本文从免疫学的角度对EMS的发病机制进行总结，但多数理论尚不明确，仍存在局限性，未来需要通过更多大样本、多中心合作的方式，获得更加明确的解释，从而为EMS的诊断和治疗奠定更加坚实的基础。
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