妊娠期间的糖尿病有两种情况,一种为孕前糖尿病(pregestational diabetes mellitus,PGDM)的基础上合并妊娠,又称糖尿病合并妊娠；另一种为妊娠前糖代谢正常,妊娠期才出现的血糖异常,称为妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM),孕期90%以上为GDM[1]。华人属于GDM发病率较高的种族,中国 GDM 的发病率达 17.5%～18.9%,明显超过世界平均水平[2]。据国际糖尿病联盟统计，全球约有1/6的新生儿受到高血糖的影响[3]。GDM与孕妇的不良健康结局相关,如妊娠高血压和子痫前期、剖宫产,新生儿结局包括高胰岛素血症、巨大儿、肩难产、低血糖以及日后肥胖及2型糖尿病。母亲的影响包括进展到2型糖尿病,约17%～63%的GDM病史的妇女在分娩后发展为2型糖尿病[1]。如何早期预测GDM一直是产科关注的热点,本文对于GDM早期预测的研究进展进行综述。
一、妊娠期血糖代谢的特点
正常妊娠的血糖代谢与非妊娠相比,主要表现为空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)偏低,而餐后血糖偏高。孕期产妇循环血容量增加,胰岛素对空腹时葡萄糖清除能力增强,因此妊娠期FPG偏低。Mills等[4]的一项包括361名健康孕妇的研究,表明随着孕周的增加,FPG在孕10～20周时呈下降趋势。同时孕期存在多种胰岛素抵抗因素,使得胰岛素活性下降；而且在孕酮的作用下,胃肠道平滑肌细胞松弛,且张力减弱,胃排空及食物在肠道停留的时间延长,导致进食后的血糖峰值偏高且恢复延迟[1-5]。正常妊娠期间,最主要的代谢变化是对抗胰岛素分解葡萄糖的作用增加,以及对胰岛素敏感度下降,尤其是妊娠晚期,对胰岛素的敏感度可下降45%～70%,这明显低于非孕期。妊娠期对抗胰岛素作用增强的因素,主要系来自胎盘分泌的对抗胰岛素的激素。根据它们对抗胰岛素作用的强弱,其由强至弱的激素依次为肾上腺皮质激素、孕酮、胎盘泌乳素、催乳素和雌激素[6]。
二、早孕期血清学检查预测GDM
1.空腹血糖：Zhu等[7]总结了13家医院17 181例孕妇中早孕期FPG对GDM预测价值,研究显示，早孕期FPG分别为5.10～5.59 mmol/L、5.60～6.09 mmol/L、6.10～6.99 mmol/L,其中晚孕期发展诊断为GDM比例分别为37.0%、52.7%、66.2%。有其他单中心回顾性研究早孕期空腹血糖学者认为,早孕期空腹血糖对GDM有一定预测作用,但在预测值上不尽相同。李楠等[8]对2 111人进行回顾性统计,认为FPG>4.75 mmol/L其晚孕期发生GDM风险增高。王晨等[9]总结了3 233例孕妇,根据年龄、体质指数、糖尿病家族史,将人群分为具有GDM危险因素组及无GDM危险因素组,具有GDM危险因素组FPG预测值为4.75 mmol/L,低于无GDM危险因素组5.25 mmol/L。因此，单纯的早孕期空腹血糖可筛查孕前空腹血糖高的糖尿病合并妊娠患者,但未考虑其他高危因素,因此,早孕期仅靠FPG来预测GDM有一定的局限性。
2.糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)：HbA1c是血液中的血红蛋白与葡萄糖结合发生非酶促反应的产物,可反映检测者近2～3个月血糖情况。相比较FGB，HbA1c无需空腹。因此许多研究人员对早孕期HbA1c与GDM关系进行研究。费晓萍归纳总结了153例患者多项早孕期检查,认为HbA1c曲线下面积在 0.729,当其最佳界值在 5.05%时,其灵敏度 71.8%,特异性 66.7%,对 GDM 的预测有很大的意义[10]。但David等[11]研究了1 631名患者，发现HbA1c无法在早孕期诊断GDM,但对人群可有一个分流作用,HbA1c<4.8%的人群阴性预测值高达97%,可以排除患GDM 的人群。孕期补充的复合维生素中,维生素 C 是最常见的成分,有研究显示维生素 C 会抑制糖基化,使 HbA1c水平下降,又可能导致对孕期血糖水平的低估[12]。因此,关于HbA1c根据不同的调查人群可发现不同的结果,仍需要多中心大样本量的研究来进一步检验早孕期HbA1c对GDM的预测能力。
3.糖化白蛋白(glycated Albumin,GA)：GA是葡萄糖与血清白蛋白发生的血清非酶促反应的产物，可反映被检测者近2～3周的血糖水平，与HbA1c相比，GA能更好的反映短期的血糖波动且与餐后血糖的密切相关[13]。研究表明,妊娠不同时期GA的水平不同，即在中孕期明显低于早孕期[14]。有学者认为GA监测近期血糖比HbA1c更敏感，所以应该使用该指标来监测GDM患者血糖情况[15]。但也有研究认为GA在正常组及妊娠期糖尿病组之间并无统计学上的差异[16]。近年来，人们发现GA与HbA1c二者的比值有一定的临床参考价值,该比值在一定程度上可反映胰岛功能、血糖偏移及餐后血糖水平状态,且与糖尿病病程呈正相关。GA/HbA1c比值越高，提示血糖控制越差，胰岛功能受损，加速氧化应激速度和内皮功能受损的程度，与病情进展有关[17]。但目前该指标在GDM方面尚未见到相关文献报道。
4.炎症因子：近年来，认为糖尿病病因的发展主要有炎症因子参与，Hotamisligi[18]认为肥胖、胰岛素抵抗和T2DM 与慢性炎症之间存在密切关系，推测炎症可能是促进胰岛素抵抗和代谢紊乱的重要因素之一。考虑GDM与T2DM发病机制类似，因此，近年来，有较多研究者关注于GDM 与各炎性因子之间的关系。目前，关于早孕期炎症因子预测GDM研究中有白细胞(white blood cell，WBC)、中性粒细胞、快速C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin,IL)等其他炎症因子。Paranee等[19]认为早孕期WBC计数与GDM相关，当WBC≥9.3×109/L时，患GDM风险显著增加。赵丽丽等[20]也同样发现在早孕期GDM人群中WBC计数为9.41×109/L，比非GDM人群(9.04×109/L)高。有研究显示，在早孕期GDM患者中血清TNF-α有所升高，但超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)在GDM和非GDM患者中无明显区别[21]。胰岛素抵抗与多种炎症指标相关，如WBC、hs-CRP、TNF-a及IL-6等，在早孕期对GDM有一定的预测作用，但基于不同人群，各研究所得结论并不一致，同时其对GDM的预测作用大小也没有统一指标。
5.脂肪因子：脂肪组织(主要指白脂肪组织)不仅是能量储存器官,更是一个重要的内分泌器官。脂肪组织能够合成和分泌多种与代谢相关的多肽类物质,即脂肪因子。脂肪因子可以直接影响机体对胰岛素的敏感性，进而影响糖脂代谢,导致代谢性疾病。脂肪组织能够合成分泌多种脂肪因子,如脂联素、瘦素、网膜素等,参与机体的代谢调控,与GDM的发生发展相关[22]。2017年一项对2 590名孕妇在6周及14周分别进行脂联素及瘦素检测的研究[23]，按照体重分成3组,结果表明,在各组中GDM产妇脂联素均成低水平,而在BMI<35 kg/m2产妇中更显著；瘦素在严重肥胖组中与GDM呈负相关(P=0.033),但在BMI<35 kg/m2产妇中无相关性。最近的一项荟萃分析结合了八项使用早孕期脂联素水平的研究表明[24],脂联素预测GDM的特异度为81.3%,灵敏度为60.3%,AUC为0.79。脂肪因子在GDM中有较好的特异性及敏感性，但在现阶段临床检查中，未常规筛查以上项目，也无大样本量的相关研究，因此上述指标仍在研究中，最终能否在不同地域、不同人群中得到好的结果仍有待考证。
6.性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin,SHGB)：SHGB由肝脏产生,其主要作用是结合睾酮和雌激素,调节性激素在血液中的浓度。SHGB分泌受胰岛素抑制,在胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)的状态时SHBG处于低水平,在正常妊娠时SHBG水平逐渐上升直到妊娠24周,随后,SHBG的水平稳定,这可能是归因于高胰岛素血症和胰岛素抵抗,在晚孕期逐渐递增。由于SHBG与IR呈负相关,GDM女性妊娠早期的SHBG水平是降低的[25]。有研究表明，SHBG的截断值50 nmol/L对GDM诊断具有90%的敏感性和96%的特异性[26],孕前的SHBG低水平也可以预测GDM。在一项来自美国的巢式病例对照研究中[27],实验组与对照组以1∶2的比例分析对照,通过对孕前BMI、种族、饮酒情况等因素的调整,结果显示怀孕前SHBG低于中位值(64.5 nmol/L)和体质指数≥25 kg/m2的人群GDM风险增加了4倍,因此考虑孕前低SHGB值增加了GDM风险。
三、GDM的早孕期超声预测
超声与GDM早期预测的研究较少,2017年Yang一项研究对333位早孕期单胎产妇测量了腹部皮下脂肪厚度(abdominal subcutaneous fat thickness,ASFT),最后得出ASFT预测GDM的截断值为2.4 cm(曲线下面积=0.90,敏感性75.61%,特异性91.78%,P<0.001)。研究认为，妊娠早期ASFT测定可尝试用于预测妊娠GDM的风险,并与GDM 的严重程度有关[28]。但尚无其他相关研究的数据,该预测因子的有效性有待考量。
四、GDM早孕期风险预测模型
GDM有一些较为明确的临床危险因素,如高龄、肥胖、前次的GDM病史、糖尿病家族史和种族等。一些作者认为临床风险预测模型,将多个风险指标组合后,可以显著提高其GDM筛查的敏感性和特异性。目前的文献中可以找到一些关于GDM的风险估计模型(见表1)。它们可能在妊娠早期就可用于识别风险特别高的妇女,但均为回顾性研究,并未见到前瞻性的验证性研究。
表1 妊娠期糖尿病早期预测模型
作者筛查孕周生物学指标人数GDM对照研究设计模型效率Sweeting等[29]11～13+6母体因素248732病例对照AUC0.88Marchese等[30]14～17母体因素、HbA1c,SHBG、hs-CRP264528巢式病例对照研究AUC0.79刘倩倩等[31]11～18母体因素、白细胞数、血红蛋白量、谷丙转氨酶、血清铁蛋白、促甲状腺素、空腹血糖、糖化血红蛋白、乙肝病毒e抗原10877426病例对照研究准确性74.79%假阳性46%Sweeting等[32]11～13+6母体因素,PAPP-A,UtAPI248732病例对照AUC0.90Syngelaki等[33]11～13母体因素,hs-CRP,TNF-a200800病例对照AUC0.82Farina等[34]11～13母体因素,PAPP-A,adiponectin1260病例对照AUC0.877DR72.2%Sweeting等[35]11～13+6母体因素,leptin,Adiponectin,lipocalin-2,leptin248732病例对照AUC0.91Zheng等[36]8～20母体因素,FPG、TG6124159病例对照AUC0.776
(hs-CRP:high-sensitivity C-reactive protein; PAPP-A:Pregnancy Associated Plasma Protein A;DR:Detection rate;AUC:Area under the curve)
五、早期预测的展望
综上所述,国内外大量研究表明,早孕期的血糖、脂肪因子、炎性因子、血清生物标记物、胎儿超声等预测方法对GDM早期预测起到一定作用，但目前仍缺乏公认的高效而又稳定的预测指标。如何将以上的各种预测方法整合为有效的预测模型,尚需要更进一步的临床研究。
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