图1 本研究的纳入流程图
Figure 1 The flow chart of participants
·妇幼保健·
世界卫生组织全球早产儿报告指出，全世界早产儿的发生率超过10%，而早产儿占全世界新生儿死亡病例的近35% [1]。超早产儿是指胎龄小于28周的早产儿，是早产儿中的特殊人群。随着国内超早产儿救治病例的增加，超早产儿救治已成为新生儿重症监护病房的重中之重。降低超早产儿的病死率及提高远期生活质量是超早产儿救治的目标。而这些超早产儿由于各系统发育不成熟，且围产期多存在各种高危因素，出生早期很容易发生与循环相关的并发症，如肺出血、脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、心功能衰竭、肾功能衰竭、休克、新生儿坏死性小肠结肠炎等[2]，且死亡率及严重远期不良预后的风险高。如何尽早采取防范措施，降低这些并发症的发生率显得尤为重要。因此，本文主要探讨超早产儿早期循环相关并发症的危险因素，旨在提醒读者重视这些高危因素，尽早防范，以提高超早产儿的存活率，改善其预后。
回顾性研究2015年1月至2019年12月于本院出生并转入新生儿重症监护病房的超早产儿，分析其生后早期循环相关并发症的危险因素。
纳入标准为(1)出生日期在2015年1月至2019年12月。(2)出生地点在北京大学第三医院。(3)胎龄<28周的超早产儿。(4)生后转入新生儿重症监护病房救治。(5)病历资料完整。
排除标准为(1)生后7 d内因家属自身原因放弃治疗。(2)生后7 d内因需外科治疗而转外院者。
分组按照生后7 d内是否有与循环相关的并发症，包括肺出血、重度IVH(Ⅲ度、Ⅳ度)、心力衰竭、肾功能衰竭、新生儿坏死性小肠结肠炎、休克，归为早期循环不稳定组，称为观察组，无以上并发症者作为对照组。
根据纳入和排除标准，本研究共纳入107例超早产儿。观察组53例，对照组54例，见图1。
图1 本研究的纳入流程图
Figure 1 The flow chart of participants
1. 数据收集：回顾性收集病例的相关信息，如病历号、母孕期病史、母亲年龄、胎龄、出生体重、Apgar评分、生后7天内出入量、是否应用肺表面活性物质、动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)等相关资料。
2.相关疾病的诊断：(1)围产期并发症。妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、甲状腺功能减退、胎儿窘迫、胎膜早破、双胎输血综合征诊断标准参照《实用妇产科学》第3版[3]。(2)新生儿相关疾病。超早产儿、肺出血、重度IVH、心力衰竭、肾功能衰竭、休克、新生儿窒息、PDA、肺动脉高压、宫内感染性肺炎、早发败血症诊断标准参照《实用新生儿学》第5版[4]。
3.统计学处理：采用SPSS 25.0统计软件进行数据处理。正态分布计量资料采用均数±标准差描述，组间比较采用两独立样本t检验；偏态分布的定量资料以中位数(四分位数)[P50(P25，P75)] 表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用频数及率描述，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。危险因素分析采用多因素二元Logistic回归分析。对于液体入量、PDA的大小，根据ROC曲线，约登指数最大的原则，选取最佳临界值。双侧P<0.05为差异有统计学意义。
本研究中，男婴56例(52.3%)，女婴51例(47.7%)；双胎54例(50.5%)，单胎53例(49.5%)。胎龄为(26.5±1.1)周，范围为23+2～27+6周；出生体重为(907.2±171.0)g，范围为500～1 400 g。
观察组53例中，单纯肺出血者13例，单纯重度IVH者19例，单纯心力衰竭6例，肺出血合并重度IVH 7例，肺出血合并重度IVH、心力衰竭、肾功能衰竭者5例，肺出血合并重度IVH、心力衰竭者1例，肺出血合并重度IVH、休克者1例，重度IVH合并心力衰竭患儿1例，新生儿坏死性小肠结肠炎0例。
单因素分析：纳入男婴、剖宫产、母亲高龄、辅助生育、双胎、双胎输血综合征、胎膜早破、宫内窘迫、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、妊娠期甲状腺疾病、产前出血、新生儿窒息共计13项产科围产期相关的高危因素，行单因素分析，结果显示，观察组双胎、新生儿窒息的比例明显高于对照组，差异有统计学意义，见表1。
单因素分析：根据ROC曲线，约登指数最大的原则，生后第1天液体入量>85.0 mL/kg、生后第2天液体入量>92.0 mL/kg、PDA≥3.0 mm是最佳结果，将生后第1天液体入量>85.0 mL/kg、生后第2天液体入量>92.0 mL/kg、PDA≥3.0 mm转化为二分类变量进行分析，同时纳入生后第1次血气分析为低氧血症，是否24 h关闭PDA、生后24 h内贫血、应用肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)、肺动脉高压、有创通气应用时间、无创呼吸机应用时间作为高危因素，进行单因素分析，结果发现，观察组生后第1天液体入量>85.0 mL/kg、PDA≥3.0 mm、生后24 h内贫血、应用PS、肺动脉高压的发生率均高于对照组，差异均有统计学意义，见表2。
以是否为7 d内循环不稳定组为因变量，表1、表2中差异有统计学意义的围产期和新生儿期影响因素为自变量，行多因素Logistic回归分析，结果显示双胎、新生儿窒息、新生儿生后第1天入量>85.0 mL/kg、PDA≥3.0 mm是超早产儿生后早期循环相关并发症的危险因素，见表3。
表1 两组之间的一般情况及产科围产期相关因素比较
Table 1 Comparison of general conditions and obstetric and perinatal related factors between the two groups
GroupnGestational age(x±s)Birth weight(x±s,g)Male[n(%)]Caesarean section[n(%)]Elderlyparturient women[n(%)]Assisted reproduction[n(%)]Twins[n(%)]TTTS[n(%)]Observation group5326.3±1.1887.2±170.930(56.6)10(18.9)22(41.5)27(50.9)35(66.0)∗7(13.2)Control group5426.7±1.0926.9±170.425(46.3)12(22.2)23(42.6)18(33.3)19(35.2)6(11.1)GroupnPROM[n(%)]Intrauterine distress[n(%)]GDM[n(%)]HDCP[n(%)]Thyroid disease during pregnancy[n(%)]Antenatal hemorrhage[n(%)]Asphyxia[n(%)]Observation group5321(39.6)4(7.5)9(17.0)7(13.2)5(9.4)6(11.3)37(69.8)∗control group5424(44.4)3(5.6)15(27.8)9(16.7)4(7.4)5(9.3) 23(42.6)
TTTS:twin-twin transfusion syndrome, PROM:premature rupture of fetal membranes, GDM:gestational diabetes mellitus, HDCP:hypertensive disorder complicating pregnancy. comparison with control group,*P<0.05
表2 两组之间的新生儿期相关因素比较 [例(%)]
Table 2 Comparison of neonatal factors between the two groups [n(%)]
GroupnThe liquid intake dosage on the first day after birth was > 85.0 mL/kgThe liquid intake dosage on the first day after birth was>92.0 mL/kgThe first postnatal blood gas analysis showed hypoxemiaPDA≥3.0 mmDrug shuts off PDA within 24 hoursObservation group5344(83.0)∗32(60.4)5(9.4)22(22/39)∗12(12/39)Control group5435(64.8)29(53.7)2(3.7)7(7/38) 16(16/38)GroupnAnaemia within 24 hours after birthApplication of PS(%)PAHIntrauterine infectious pneumoniaEOSObservation group5323(43.4)∗52(98.1)∗9(17.0)∗2(3.8)8(15.1)Control group5412(22.2)45(83.3)2(3.7) 4(7.4)3(5.7)
PS:pulmonary surfactant, PAH:pulmonary arterial hypertension, EOS:Early onset of sepsis, PDA size refers to the maximum size of PDA monitored within 3 days after birth. Partial data missing on PDA size, there were 39 cases with complete data in the observation group and 38 cases in the control group. comparison with control group, *P<0.05
表3 超早产儿早期循环相关并发症危险因素的多因素回归分析
Table 3 Multivariate regression analysis of risk factors for circulation-related
complications in early period of extremely premature infants′ life.
FactorsBWaldOR95%CIPDouble gestation1.464.744.301.16-15.980.029Asphyxia1.535.454.631.23-16.740.020The liquid intake dosage on the first day after birth was > 85.0 mL/kg (%)1.444.134.201.05-16.790.049PDA≥3.0 mm1.374.543.921.12-13.760.033
出生前，胎儿肺脏不参与气体交换，由脐静脉流入右心的血液中氧饱和度最高，由于胎儿肺血管收缩，仅有少部分来自右心的血液进入肺脏，大部分血液经卵圆孔进入左心，或经动脉导管由肺动脉流入主动脉，这时候的血流按照胎儿循环通路进行，并绕过肺脏，被称为右向左分流。出生后，脐带结扎使体循环阻力急剧增加而静脉回心血量减少30%～50%[5]，新生儿开始呼吸，肺阻力下降，血液流入肺脏，开始利用肺脏进行气体交换，随着血氧含量增加，动脉导管开始收缩。原来经过卵圆孔和动脉导管的血流，开始从右心进入肺脏，胎儿“右向左分流”逐渐消失，经肺脏进行气体交换后，流入左心的血液中氧饱和度最高，经主动脉泵入到新生儿全身组织。
新生儿出生后，发生一系列的生理学改变以达到从胎儿循环到新生儿循环的成功转换，整个转变过程要数小时甚至几天才能完成。早产儿，尤其超早产儿，在生后早期常存在动脉导管延迟关闭，肺动脉压力下降缓慢等，无法有效地由胎儿循环过渡到新生儿循环，导致体循环灌注不足，出现颅内出血、新生儿坏死性小肠结肠炎、肾功能衰竭、休克等并发症；而肺血增加，可出现肺出血、心力衰竭等并发症。这些严重的并发症，可影响患儿的预后。美国一项大型的多中心研究显示[6]，胎龄24周的新生儿，其肺出血的发生率可达8.7%，肺出血的新生儿7日龄死亡率明显高于无肺出血的新生儿(40.6% vs 18.9%，P<0.0001)，且其30日龄的死亡率(54% vs 28.8%，P<0.0001)和出院前死亡率(56.9% vs 33.7%，P<0.0001)也更高。此外，胎龄越小，出生体重越低，IVH的发生率越高。有报道显示，在极低出生体重儿中，重度IVH(Ⅲ级和Ⅳ度)的发生率为12%～15%[7-8]，重度IVH的新生儿死亡率和远期脑瘫的发生率明显升高，研究发现，IVH越严重，死亡率越高，Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度和Ⅳ度时的死亡率分别为4%、10%、18%和40%[9]；一项纳入胎龄小于33周的新生儿的前瞻性研究显示，IVH越严重，5岁时脑瘫发生率越高，其脑瘫的发生率分别为：Ⅰ度8%，Ⅱ度为11%，Ⅲ度为19%，Ⅳ度为50%[10]。因此，超早产儿循环相关的并发症可增加新生儿的死亡率并导致远期发生脑瘫的几率升高，需要临床医师格外关注。
随着高龄孕妇的增加及辅助生殖技术的发展，双胎妊娠在总妊娠中所占的比例日趋增加[11-12]。双胎妊娠由于子宫腔过大，子宫胎盘循环受阻造成胎盘缺血缺氧，可诱发宫缩，发生胎膜早破，早产的发生率增加。本研究发现，双胎是超早产儿生后早期发生循环相关并发性的危险因素。Gezer等[13]的研究也发现，与胎龄相同的单胎妊娠相比，双胎的围产期死亡率和疾病的发生率明显升高。尤其是双胎输血综合征的患儿，如果未进行干预，双胎输血综合征的围产儿死亡率高达40%～80%，严重者达80%～100%[3]。因此，对双胎的超早产儿应密切监测。
本研究发现，新生儿窒息也是超早产儿生后早期发生循环相关并发症的危险因素。窒息可引起各系统的损害，其机制为，窒息时，肺神经上皮小体感受到缺氧，释放5-羟色胺，具有强烈收缩血管作用的内皮素-1持续分泌，引起肺血管强烈收缩，导致肺动脉高压，肺血管跨壁压升高，导致血液更容易渗出[14]；同时氧自由基生成增加，可引起呼吸膜多层结构的破坏，血液外渗从而引起肺出血的发生。窒息可能造成心肌缺血，通常是暂时性的，但少数情况下可能导致心源性休克和死亡。窒息可导致急性肾功能损伤，严重窒息可导致弥漫性肾小管功能障碍，从而导致水钠重吸收功能受损和肾小球滤过率降低。窒息时，生发基质的小血管容易破裂出血造成脑室内出血。因此，如超早产儿生后发生窒息，入院后需密切监测各脏器的功能，警惕发生肺出血等严重的并发症。
超早产儿由于出生早期肾脏发育不成熟，容易发生体液和电解质的平衡紊乱。过分的限制液体入量可使早产儿处于脱水或高钠血症的风险，而摄入过多液体可能增加PDA、坏死性小肠结肠炎和支气管肺发育不良风险[15-16]。而如何平衡入量是个难题，在本研究中，根据ROC曲线，选择新生儿生后第1天入量>85.0 mL/kg为界点，发现新生儿生后第1天入量>85.0 mL/kg是新生儿生后早期循环不稳定的危险因素，因此，建议当超早产儿处于中性温度、环境湿度>90%时，第1天入量可控制在85.0 mL/kg。但超早产儿由于个体疾病不同，生后早期应根据临床情况和实验室指标进行个体化的液体入量调整，以维持内环境和循环系统稳定。
超低出生体重儿中，PDA的发生率可高达70%[17]。动脉导管未闭较大时，通过动脉导管的左向右分流增加，肺血流增多，长久后可引起左心室前负荷增加，增加肺循环回流阻力，从而增加肺静水压，引起肺水肿及肺出血[18]。通过未闭合动脉导管的分流可使体循环的血流减少[19]，而生后早期体循环血流的减少与IVH、新生儿坏死性小肠结肠炎及急性肾功能衰竭有关。PDA对器官功能的影响受到导管的大小、分流量、分流方向等诸多因素的影响。目前临床中，对PDA的管理仍存在很多争议，有血流动力学意义的PDA，尚无统一诊断标准，何时进行干预也存在争议。本研究中，根据ROC曲线，选择PDA≥3.0 mm为界点，单因素分析及多因素分析均显示，PDA≥3.0 mm为超早产儿早期发生循环相关并发症的危险因素。提示临床中，对于PDA≥3.0 mm的超早产儿要重点关注，必要时关闭动脉导管，以维持循环稳定。
本研究结果显示，双胎、新生儿窒息、新生儿生后第1天入量>85.0 mL/kg、PDA≥3.0 mm是超早产儿生后早期循环相关并发症的危险因素。因此，对于双胎、新生儿窒息的超早产儿要密切关注，加强监测，对于窒息的新生儿，生后立即进行正确、及时的复苏，必要时给予呼吸支持，确保充足的氧合和通气。新生儿生后1周内要适当限制液体入量，避免入量过多，监测动脉导管未闭的大小，如PDA≥3.0 mm要高度重视，可及时关闭动脉导管，以维持循环稳定，提高超早产儿的存活率。
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