·综述·
新生儿学是一门快速发展中的科学，它彻底改变了人们对于早产儿的观念。多年以来，新生儿营养致力于肠外和肠内营养成分的调整，使早产儿生后的生长发育接近宫内状况。不断改善的静脉营养配方、特殊早产儿配方奶、母乳强化剂和营养补充剂，使得临床医师能够满足越来越小的早产儿的营养需求[1]。新生早产儿对营养的需求比生命的任何其他阶段都大，生命早期营养状况不佳，将导致大脑生长发育不良，远期预后相对较差[2]。
早产儿生后早期良好的营养状况与远期较高的语言发育商和认知功能相关。在生后第一周高蛋白、高热量摄入的超低出生体重儿，18个月时神经发育指数较高、生长发育迟缓的风险较低[3]。积极的肠内、肠外营养支持可以改善早产儿生长发育结局。根据Barker的营养程序化理论，低体重新生儿在成年后易患冠心病、高血压和2型糖尿病[4]。因此，早期提供适宜营养，改善低体重，将改善早产儿远期预后[4]。
肠内营养是早产儿的主要营养支持方式。由于早产儿肠内营养全靠新生儿医护观察决策，在实际操作方面存在诸多疑惑和选择困难。因此，本文综述临床工作中常见的肠内营养相关问题，希望有助于给早产儿提供最佳营养。
微量喂养(minimal enteral feeding，MEF)又称为非营养性喂养、滋养性喂养，最好在生后24 h内开始，喂养量一般为10～15 mL/kg/d，最好使用母乳或者捐赠人乳。如果在24～48 h仍没有母乳或者捐赠人乳，可以考虑配方奶。
一般认为应尽可能经胃肠道进食，这是最接近正常生理的状态，为了降低坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的风险而延迟开奶并不明智。早期微量喂养与禁食相比，不增加NEC发生率，而且喂养不耐受更少[5]。
目前，尚没有微量喂养持续时间的建议。在一项极低出生体重儿的研究中，快速推进肠内营养，在1～2 d内开始营养性喂养，并不增加NEC风险，因此，可以理解为微量喂养时间持续1～2 d，后即进入营养性喂养阶段[6]。
肠梗阻时不进行微量喂养。窒息、呼吸窘迫综合征、败血症、低血压、血糖异常、使用呼吸机、使用脐静脉都不是微量喂养禁忌症。呼吸机辅助通气也不是肠内营养的禁忌，尽管经鼻持续呼气末正压会导致肠道充气，但是不会引起NEC，辅助通气亦不增加胃食管返流风险[7]。
可供早产儿选择的乳汁包括自己母亲的母乳(mother own milk，MOM)、捐赠人乳(donor human milk,DHM)和早产儿配方奶。首选是MOM，次选是DHM，第三选择是早产儿配方奶。
母乳是最好的营养形式，尽管没有直接证据比较新鲜母乳与冻存母乳，但一般认为新鲜母乳中的免疫细胞、免疫因子和酶活性相对更好。母乳喂养的早产儿(包含亲母母乳、捐赠人乳，或加入母乳强化剂)相对于纯配方奶粉喂养来说，对于NEC有明确的保护作用(发病率降低4%)[8]，同时也减少了晚发型败血症、严重早产儿视网膜病变和严重NEC的发生率。特别对于NEC一病，任何剂量的母乳效果都比配方奶粉要好，且剂量越大，保护作用越强[8]。
应该对捐赠人乳进行巴氏消毒，未经巴氏消毒的捐赠人乳不应使用。同时，捐赠人乳应筛查人类免疫缺陷病毒、丙肝病毒、乙肝表面抗原、性病、细菌，提供母乳的捐赠人也应在捐赠6个月内检测上述病原。捐赠人乳在-20℃温度下可保存6个月，早产儿不应吃超过3个月的乳汁[9]。
母乳强化剂(human milk fortifier,HMF)针对早产儿特殊的营养需求而设计，依据原料分为人乳来源、牛乳来源和其他哺乳动物来源，据剂型分为粉态和液态。国内市场上的HMF为牛乳来源的粉状产品。目前，针对HMF开始使用的时机尚不统一，2015年加拿大的“极低出生体重儿喂养指南”建议，母乳喂养量达100 mL/kg/d可开始HMF，不强调胎龄，起始浓度为1:50，48 h能耐受的情况下增加至1:25[10]。中国2019年制定的“早产儿母乳强化剂使用专家共识”[11]认为，一般推荐出生体重<1 800 g的早产儿使用HMF，建议从母乳喂养量达50～80 mL/kg/d开始使用，自半量强化开始，如耐受，3～5 d应达到标准的足量强化，如耐受性差，时间可适当延长(足量强化为添加HMF后，母乳能量密度达80～85 kcal/100 mL；半量强化为HMF用量减半、母乳能量密度72～74 kcal/100 mL)。
一般认为，HMF的使用时限主要由早产儿体格生长状况决定，当适于胎龄儿体重、身长、头围位于同性别同龄儿的P25～P50，小于胎龄早产儿达到P10，可逐渐减停HMF[11]。
另外，随着精准医学概念的提出，现提出“个体化母乳强化”，强调在母乳标准强化喂养过程中生长状况不理想时，可通过检测早产儿体格生长速率、水平、营养代谢指标如尿素氮及母乳成分进行个体化强化。
早产儿肠内营养的常规剂量为起始微量肠内营养(10 mL/kg/d)[9]。关于增加速度，分为两种意见，一种主张延迟营养性喂养，将微量喂养延迟到几天甚至几周，而另一派主张快速推进喂养量。早期微量喂养降低NEC风险，然而微量喂养持续过长，将延长达到全肠内营养时间。对于早产儿、极低出生体重儿、超低出生体重儿、生长受限儿或宫内发育迟缓儿来说，快速递增肠内营养(30～35 mL/kg/d)与慢速递增(15～20 mL/kg/d)相比，并没有增加NEC或全因死亡风险，并且因更快恢复出生体重、达到全肠内营养，减少了静脉营养和中心静脉置管时间，减少院内感染败血症和宫外发育迟缓的风险[12]。
肠内营养以达到全肠内营养(150～180 mL/kg/d)为目标。一般建议出生体重<1 000 g的早产儿，肠内营养以15～20 mL/kg/d开始，每日增加15～20 mL/kg，目标是在生后两周达到全肠内营养[10]。出生体重1 000～1 500 g的早产儿，建议30 mL/kg/d开始营养性喂养，每日增加30 mL/kg[9]，于生后一周左右达到全肠内营养。
但是对于某些早产儿，仍强调个体化调整，尽快达到全肠内营养，尽快撤离中心静脉置管，减少败血症和导管相关合并症的发生[10]。
一般认为，在出生体重>1 250 g的早产儿，建议每次喂养间隔3 h，对于出生体重≤1 250 g的早产儿，间隔2 h还是3 h仍存在争议。Ibrahim 等[13]将早产儿随机分为喂养间隔2 h和间隔3 h组，比较达到完全肠内营养时间、喂养不耐受发生率、胆红素峰值水平、光疗时间，以及NEC、脓毒症和胃食管反流发生率，发现两组并没有显著差异，且间隔3 h组恢复出生体重时间更短。Chu等[14]的回顾性研究中，喂养间隔3 h组的早产儿中心导管和肠外营养时间更短，在生长发育、呼吸耐受性上没有显著差异。相反，在DeMauro 等[15]的研究中，喂养间隔2 h组达全肠内营养的时间更早，静脉营养时间更短。
目前，可以采用出生体重<1 250 g早产儿每日喂养间隔2 h，出生体重≥1 250 g早产儿每日喂养间隔3 h。
由于早产儿吸吮、吞咽和呼吸之间的协调能力尚未发育完全，对于极低出生体重儿，为了保证充足的喂养量、维持最佳生长速度、降低误吸风险，常常会使用经口/鼻胃管。留置胃管避免了反复置入胃管的刺激，使皮质醇和儿茶酚胺分泌不受喂养方式的影响，减少对早产儿的打扰。出生体重<1 500 g的早产儿以留置胃管的方式喂养，体重增长更快，更早出院[16]。
然而，即使在胃管使用期间，也应给早产儿一个非营养性吸吮的机会，如使用安慰奶嘴或者部分经口喂养。只耐受部分经口喂养的早产儿，可以日间经口喂养，夜间经胃管喂养，利于护士工作，另一方面减少误吸的风险。留置胃管一般持续到早产儿的吸吮、吞咽协调时拔除。
慢速、持续输注的管饲增加了食物与消化道黏膜接触时间，使得消化道黏膜感受器饱和，从而使黏膜转运体优化，减少消化周期，增加单位长度肠道吸收量。但是，由于缺乏饥饿状态，持续管饲也改变了肠道的运动模式，大量水份和电解质进入结肠肠道，甚至超过肠道黏膜吸收能力，从而导致腹泻。因此有人推测，持续管饲引起腹泻的原因，可能是进食方式而不是食物成分本身[17]。
在此理论基础上，早产儿肠内营养，优选间断式管饲，从而模拟正常进食，有间断的胃充盈、排空和饥饿状态。
窒息并不是肠内营养的禁忌症，窒息后新生儿并不建议长时间禁食，在肠鸣音正常出现、无胃肠道出血的情况下可尽早开始喂养。对于重度窒息后血流动力学不稳定，需要应用血管活性药物或严重多器官功能障碍时，仍需要暂缓喂养[18]。《中国新生儿营养支持临床应用指南》[19]建议出生体重>1 000 g、病情相对稳定者可于出生后12 h内开始，而严重围产期窒息(阿氏评分5 min < 4分)、脐动脉插管、超低出生体重儿可适当延迟至24～48 h。在病情相对稳定至出院前的稳定-生长期内，应循序渐进增加奶量，不超过20 mL/d为宜，每天增加的奶量平均分成6～8次，视耐受情况每1～2 d增加一次[20]。
胃残余量是评估喂养耐受性的一个方法，然而这种评估是非特异的，不完全和胃肠道病理相关。常规抽吸胃液、评估胃潴留可能减慢肠内营养速度，破坏胃黏膜，因此，除非达到最小喂养量，否则不必常规抽吸胃液。Torrazza等比较了常规和未常规抽吸胃液的早产儿在3周龄时的喂养量、生长情况及TPN时间，均没有显著差异，且未常规检测组提前6 d达到全肠内营养[21]。Parker等[22]的研究表明，不常规进行胃残余评估的做法是安全的，且有助于增加肠内营养供应，建议将胃残余评估限制在有胃肠道功能障碍(包括腹胀或腹部压痛、呕吐或血便等症状)的早产儿中。绿色或胆汁样的胃残留可能提示肠梗阻，血性胃残留物和NEC相关，不过这都不是特异的。
早在1990年，Lancet的文章指出，肠内营养的一个最可怕的并发症就是NEC，与母乳喂养相比，NEC更多发生在以配方奶喂养的早产儿[4]。目前，母乳可明显降低NEC发生率已成为共识[8]。并且随着喂养方法和策略的改善，目前研究发现早期、快速肠内喂养无论是母乳亦或是配方奶，与延迟、缓慢肠内营养相比，不仅缩短了肠外营养时间，降低了胆汁淤积性黄疸发生率，同时不增加NEC风险[23-24]。因此，肠内营养并不增加NEC风险。
禁食后几天之内肠道黏膜绒毛就会萎缩，一旦患儿从NEC中恢复过来，就要考虑恢复肠内营养。而具体何时恢复肠内营养尚没有形成共识，目前普遍的做法是在NEC发生后至少等待7～14 d后谨慎开始。在满足以下条件下，可进一步推进肠内营养：(1)血流动力学稳定(无血管活性药物支持)；(2)腹部体征平稳；(3)通气情况稳定；(4)没有或者轻微的电解质异常；(5)停止经验性抗生素使用；(6)复查腹部影像[25]。
母乳仍是NEC后早产儿肠内营养的首选[26]，当不能使用母乳时应用早产儿配方奶。如果怀疑牛奶过敏，在发生NEC复发或者无高危因素NEC时，建议使用深度水解配方奶粉(extensively hydrolyzed protein formula,eHF)。如过敏症状持续，或eHF喂养后仍出现复发性NEC，建议更换为氨基酸配方奶。
NEC后重新肠内营养时，经口、鼻胃管或经胃造口喂养，初始喂养量为20 mL/kg/d，能耐受的情况下以10～20 mL/kg/d逐渐增加[25]。
十四、早产儿喂养不耐受时，水解蛋白配方奶应用的指征
eHF通过酶切水解技术将完整蛋白质分解成短肽及氨基酸，较完整蛋白质更好消化吸收，理论上可适应早产儿消化系统发育不成熟、消化酶分泌不足的特点。人们越来越多选择eHF代替标准早产儿配方奶(standard preterm formula,SPF)，期待减少喂养不耐受及NEC等并发症发生。Mihatsch等[27]研究提示，eHF可加速早产儿胃肠道排空，增加排便次数，缩短达全肠内营养时间。《中国新生儿营养支持临床指南》[19]提出，水解蛋白配方奶成分不适合早产儿喂养，但在喂养不耐受发生时可以短期应用。然而，Ng等[28]针对665名早产儿的11项RCT研究的荟萃分析发现，目前的数据尚不支持eHF可减少喂养不耐受及NEC发病率的结论，且eHF喂养组的早产儿增重较慢。目前，尚没有针对水解配方治疗早产儿喂养不耐受的国际共识，仍需要更大规模的研究提供更可靠、准确的效应及成本效益评估。
合理的营养支持有助于早产儿实现理想的追赶性生长，避免宫外发育迟缓。牛奶蛋白过敏在足月儿和早产儿间发病率接近，适用于足月儿的水解蛋白奶并不适用于早产儿，而针对早产儿的水解蛋白配方奶使用数据仍很有限。Szajewska等[29]使用专门设计的早产儿eHF(能量80 kcal/100 mL，蛋白质2.4 g/100 mL)、部分水解蛋白配方奶粉(partial hydrolyzed formula,pHF)(能量87 kcal/100 mL，蛋白质2.5 g/100 mL)和SPF(能量80 kcal/100 mL，蛋白质2.2 g/100 mL)喂养，发现高能量密度的水解蛋白配方奶至少在营养上与SPF相当。 Florendo等[30]研究表明，相同热卡的pHF与标准早产儿配方奶喂养，对于早产儿的体重、身长、头围增长无显著差异。而Baldassarre等[31]研究提示，eHF相比完整蛋白早产儿配方奶来说达到全肠内营养时间更晚、肠内营养量更小。
1.肠内营养是安全的、首选的，与禁食或延迟肠内营养相比，并不增加NEC风险；
2.除肠梗阻外，例如窒息、呼吸窘迫综合征、败血症、低血压、血糖异常、使用呼吸机、使用脐静脉均不是微量喂养绝对禁忌；
3.早产儿自己母亲的母乳是早产儿肠内营养的首选，次选是巴氏消毒的捐赠人乳；
4.为实现追赶生长，可适当应用母乳强化剂，自半量强化开始，逐步加量至足量强化；
5.早期、快速进行肠内营养的早产儿比晚期、慢速进行肠内营养的远期预后更好；
6.建议出生体重<1 000 g的早产儿在生后两周达全肠内营养，出生体重1 000～1 500 g的早产儿在生后一周达全肠内营养；
7.目前可以采用出生体重<1 250 g早产儿每日喂养间隔2 d，出生体重≥1 250 g早产儿每日喂养间隔3 h的方式；
8.即使在胃管使用期间，也应给早产儿一个非营养性吸吮的机会；
9.间断式管饲比持续性更利于模拟正常进食；
10.应避免常规评估胃残留量；
11.NEC后谨慎恢复肠内营养，至少在NEC后7 d后开始，母乳仍是恢复营养首选。
综上所述，营养是影响早产儿生长发育的重要因素，关系到早产儿的生长、代谢和免疫。如何给早产儿提供最佳营养，是新生儿医师、儿科医师、营养学者和许多医师关注的问题。本文综述早产儿住院期间肠内营养操作的常见问题，希望能解决临床医师对于给早产儿提供最佳营养的困惑。
1 Brennan AM,Murphy BP,Kiely ME.Optimising preterm nutrition:present and future.Proc Nutr Soc,2016,75:154-161.
2 Vinall J,Grunau RE,Brant R,et al.Slower postnatal growth is associated with delayed cerebral cortical maturation in preterm newborns.Sci Transl Med,2013,5:168ra8.
3 Stephens BE,Walden RV,Gargus RA,et al.First-week protein and energy intakes are associated with 18-month developmental outcomes in extremely low birth weight infants.Pediatrics,2009,123:1337-1343.
4 Barker DJ,Winter PD,Osmond C,et al.Weight in infancy and death fromischaemic heart disease.Lancet,1989,2:577-580.
5 Morgan J,Bombell S,McGuire W.Early trophic feeding versus enteral fasting for very preterm or very low birth weight infants.Cochrane Database Syst Rev,2013,3:CD000504.
6 Morgan J,Young L,McGuire W.Delayed introduction of progressive enteral feeds to preventnecrotising enterocolitis in very low birth weight infants.Cochrane Database Syst Rev,2014,12:CD001970.
7 Aly H,Massaro AN,Hammad TA,et al.Early nasal continuous positive airway pressure and necrotizing enterocolitis in preterm infants.Pediatrics,2009,124:205-210.
8 Miller J,Tonkin E,Damarell RA,et al.A Systematic Review and Meta-Analysis of Human Milk Feeding and Morbidity in Very Low Birth Weight Infants.Nutrients,2018,10:707.
9 Kumar RK,Singhal A,Vaidya U,et al.Optimizing Nutrition in Preterm Low Birth Weight Infants-Consensus Summary.Front Nutr,2017,4:20.
10 Dutta S,Singh B,Chessell L,et al.Guidelines for feeding very low birth weight infants.Nutrients,2015,7:423-442.
11 早产儿母乳强化剂使用专家共识工作组.早产儿母乳强化剂使用专家共识.中华新生儿科杂志,2019,34:321-328.
12 Oddie SJ,Young L,McGuire W.Slow advancement of enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants.Cochrane Database Syst Rev,2017,8:CD001241.
13 Ibrahim NR,Kheng TH,Nasir A,et al.Two-hourly versus 3-hourly feeding forvery low birthweight infants:a randomised controlled trial.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2017,102:F225-229.
14 Chu E,Freck S,Zhang L,et al.Three-hourly feeding intervals are associated with faster advancement in very preterm infants.Early Hum Dev,2019,131:1-5.
15 DeMauro SB,Abbasi S,Lorch S.The impact of feeding interval on feeding outcomes in very low birth-weight infants.J Perinatol,2011,31:481-486.
16 Premji SS,Chessell L.Continuous nasogastric milk feeding versus intermittent bolus milk feeding for premature infants less than 1500 grams.Cochrane Database Syst Rev,2011,11:CD001819.
17 Parker L,Torrazza RM,Li Y,et al.Aspiration and evaluation of gastric residuals in the neonatal intensive care unit:state of the science.J Perinat Neonatal Nurs,2015,29:51-59;quiz E2.
18 叶鸿瑁,虞人杰,朱小瑜.中国新生儿复苏指南及临床实施教程.第1版.北京:人民卫生出版社,2017:174-176.
19 中华医学会肠外肠内营养学分会儿科学组,中华医学会儿科学分会新生儿学组,中华医学会小儿外科学分会新生儿外科学组.中国新生儿营养支持临床应用指南.中华小儿外科杂志,2013,34:782-787.
20 《中华儿科杂志》编辑委员会,中华医学会儿科学分会新生儿学组,中华医学会儿科学分会儿童保健学组.早产/低出生体重儿喂养建议.中华儿科杂志,2009,47:508-510.
21 Torrazza RM,Parker LA,Li Y,et al.The value of routine evaluation of gastric residuals in very low birth weight infants.J Perinatol,2015,35:57-60.
22 Parker LA,Weaver M,Torrazza RM,et al.Effect of Gastric Residual Evaluation on Enteral Intake in Extremely Preterm Infants.JAMA Pediatrics,2019,173:534.
23 Leaf A,Dorling J,Kempley S,et al.Early or delayed enteral feeding for preterm growth-restricted infants:a randomized trial.Pediatrics,2012,129:e1260-1268.
24 Morgan J,Young L,McGuire W.Slow advancement of enteral feed volumes to preventnecrotising enterocolitis in very low birth weight infants.Cochrane Database Syst Rev,2015,10:CD001241.
25 Christian VJ,Polzin E,Welak S.Nutrition Management of Necrotizing Enterocolitis.Nutr Clin Pract,2018,33:476-482.
26 Shulhan J,Dicken B,Hartling L,et al.Current Knowledge of Necrotizing Enterocolitis in Preterm Infants and the Impact of Different Types of Enteral Nutrition Products.Adv Nutr,2017,8:80-91.
27 Mihatsch WA,Franz AR,Hogel J,et al.Hydrolyzed protein accelerates feeding advancement in very low birth weight infants.Pediatrics,2002,110:1199-1203.
28 Ng DHC,Klassen JR,Embleton ND,et al.Protein hydrolysate versus standard formula for preterm infants.Cochrane Database Syst Rev,2019,7:CD012412.
29 Szajewska H,Albrecht P,Stoinska B,et al.Extensive and partial protein hydrolysate preterm formulas:the effect on growth rate,protein metabolism indices,and plasma amino acid concentrations.J Pediatr Gastroenterol Nutr,2001,32:303-309.
30 Florendo KN,Bellflower B,vanZwol A,et al.Growth in preterm infants fed either a partially hydrolyzed whey or an intact casein/whey preterm infant formula.J Perinatol,2009,29:106-111.
31 Baldassarre ME,Di Mauro A,Fanelli M,et al.Shorter Time to Full Preterm Feeding Using Intact Protein Formula:A Randomized Controlled Trial.Int J Environ Res Public Health,2019,16:2911.