a A,
więtochowska E,et al.Serum omentin levels in adolescent girls with anorexia nervosa and obesity.Physiol Res,2015,64:701-709.·综述·
妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)定义为妊娠期间发病或首次检测到的任何程度的葡萄糖耐受不良。它是孕妇最常见的代谢紊乱，是围产期医学的主要问题之一。GDM对母儿危害严重，可导致难产、产后出血、巨大儿、胎儿畸形等，高达60%的GDM女性在怀孕后的10年内发展为2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM) [1]。GDM女性的后代在晚年患有肥胖、代谢综合征(metabolic syndrome)和T2DM的风险更高。因此，研究GDM的相关发病机制及预防手段对人类身体健康乃至社会发展具有重要价值。Omentin-1主要来源于人类脂肪组织及胎盘组织[2]，因其可改善胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)而受到广泛关注。本文主要从Omentin-1、Omentin-1与T2DM、Omentin-1与GDM三方面进行综述。
1. Omentin-1与肥胖：2003年，Omentin-1首次由Yang等[3]从内脏网膜脂肪组织中分离并鉴定出，并证明用重组的Omentin-1处理可以提高胰岛素刺激的葡萄糖转运，这表明Omentin-1可以提高胰岛素敏感性，改善IR。Omentin-1是一种新型分泌蛋白，具有胰岛素敏感性作用，并与肥胖和肥胖相关的疾病有关，如IR和糖尿病(diabetes mellitus)。有两种高度同源的Omentin，即Omentin-1和Omentin-2。其中Omentin-1是人血浆中的主要循环形式，它与肥胖、T2DM[4]和MS[5]等有关。肥胖患者血循环中Omentin-1水平与内脏肥胖呈负相关即Omentin-1随着内脏肥胖程度的增加而降低[6]，肥胖特别是内脏肥胖与IR、高血糖、血脂异常和高血压密切相关，去除内脏脂肪组织可改善胰岛素敏感性[7]。与健康女性相比，Omentin-1在病态肥胖女性的内脏脂肪中表达水平明显降低，并且与慢性炎症呈负相关。在青少年和儿童中也发现了Omentin-1与肥胖之间类似的关系[8]。随着研究的不断深入，有学者发现有氧运动后，超重和肥胖受试者的腰围(waist circumference，WC)、体脂百分比、空腹血糖和IR显著降低，而血清Omentin-1浓度显著增加[9]。
2. Omentin-1与内脏脂肪深度(visceral adipose thickness,VAT):研究显示，妊娠早期超声测量的VAT与妊娠晚期的葡萄糖激发试验阳性密切相关，并且与体质指数(body mass index,BMI)无关[10]。使用实用且经过验证的基于超声的筛查方法来量化常规胎儿颈部透明层评估时的VAT[11]发现在妊娠11至14周，由训练有素的超声技师测量VAT即从腹直肌的内边缘到腹主动脉的前壁之间的距离。结果显示妊娠早期的VAT与高血糖、血脂异常、高舒张压和IR相关，与皮下组织深度(subcutaneous tissue thickness)、BMI和WC相比，只有VAT与IR相关，VAT似乎比BMI预测GDM的敏感性更高，预测GDM的最佳截止点是VAT19.5 mm[12]。纵观国内外研究，目前还没有将血循环中Omentin-1水平与孕早期VAT相结合来预测GDM的相关研究，无疑为GDM的早期预测提供了新思路。
T2DM是一种代谢紊乱性疾病，通过减少胰腺β细胞的胰岛素分泌、IR和高血糖来实现，其患病率有逐年上升的趋势，主要与肥胖和不良生活习惯有关。国内外研究表明肥胖尤其是一级或二级亲属患有糖尿病已经是公认的T2DM临床高危因素[13]。腹部脂肪增加导致脂肪因子的分泌异常，而脂肪因子对糖脂代谢、IR、DM等有重要影响。因此，与肥胖相关疾病的新型脂肪因子受到广泛关注。脂肪因子Omentin-1基因表达于1q22-q23区域，该区域与不同人群的T2DM有关[14]。据报道T2DM、葡萄糖耐受不良、MS和肥胖者的Omentin-1水平下降，并与IR和肥胖参数呈负相关[15]。研究指出当肥胖与T2DM相结合时，Omentin-1基因表达水平在肥胖个体中降低更明显，降低的Omentin-1基因表达可能有助于IR的潜在病理生理学。一项Meta分析显示T2DM妇女中大约有30%曾有GDM 病史[16]。
1. Omentin-1参与GDM的可能机制：在临床研究中，肥胖、葡萄糖调节受损、DM患者的循环Omentin-1浓度已显示出降低，鉴于这些临床关联，Omentin-1作为GDM发病机制的可能促成因素而受到关注。GDM是多因素共同作用的结果[17]，具体发病机制尚未明确，据报道其与T2DM较为相似，IR及由IR带来的糖脂代谢紊乱是目前公认的GDM发病的生理病理基础之一。目前众多研究认为，IR主要由受体后信号传导的异常引起[18-19]，胰岛素受体的信号传导主要经过两个途径，即PI3K 途径和 Ras-丝分裂原激活的蛋白激酶( Ras-MAPK) 途径。PI3K 途径是胰岛素受体信号传导的经典途径，也是胰岛素对代谢调节的主要途径，主要作用于葡萄糖摄取、糖原合成和降解的调节; Ras-MAPK途径主要与基因转录的调控有关，主要作用于细胞生长和分化的调节[20]。两条途径相互独立，在一定条件下，也能相互激活。胰岛素受体底物( insulin receptor substrate)是胰岛素信号通路的关键物质。目前已发现的IRS分子包括4个亚型( IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4) 。其中IRS-1的缺失是GDM中IR发病的主要因素，IRS-1的表达可能与具有T2DM家族史的患者密切相关，IRS-1 表达不足或者磷酸化异常可导致IR[21]。此外，研究显示在IR早期可引发大量前炎症细胞因子产生炎症反应，Omentin-1作为一种抗炎脂肪因子[22]，能通过抑制C反应蛋白(c-reactive protein)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha)诱导的表皮细胞内的核转录因子(nuclear factor kappa)的活化来控制炎症反应，但随着炎症细胞反应扩大以及慢性化，Omentin-1的生物合成受到抑制，Omentin-1水平降低，炎症细胞因子的释放增强，炎症过程慢性化，从而使 IR 加重。
2. Omentin-1与GDM：人体妊娠中Omentin-1的生物学功能尚不清楚，尽管目前一些观察性研究已经描述了母体Omentin-1水平与GDM之间的关系，但数据较少且存在争议。2003年Yang[3]等首次描述了Omentin-1并证明其可以改善胰岛素敏感性。2007年Batista[23]等的研究显示Omentin-1mRNA水平与Omentin-1血浆水平呈正相关且其血浆水平和脂肪组织基因表达随着内脏肥胖而降低，表明内脏脂肪中Omentin-1基因表达的调节可以预测Omentin-1的循环水平。直到2012年Omentin-1与GDM的研究有了突破性进展，该研究显示胎盘也可分泌Omentin-1，相应的免疫组织化学证明它主要定位于合体滋养细胞层和内皮细胞，从预先存在的母体肥胖的女性获得的胎盘和脂肪组织中Omentin-1的基因表达显著降低；与脂肪组织相比，胎盘中Omentin-1的释放更大。然而也有研究显示与SAT相比，VAT中的Omentin-1 mRNA表达显著更高，并且其在胎盘中的表达可忽略不计。国内外相关显示与正常葡萄糖耐量(normal glucose tolerance)女性相比，GDM女性的Omentin-1水平显著降低[24-25]；其他研究显示GDM和NGT女性之间的Omentin-1水平没有差异[26-27]，在两组中整个妊娠期间Omentin-1水平均下降。GDM患者血清Omentin-1水平低于健康孕妇，随妊娠进展，母体血浆中Omentin-1逐渐降低，妊娠11周时的Omentin-1水平较高，妊娠28周时降至最低，并维持至产后7周左右[2,25,28]。至今为止已证明胎盘可以分泌Omentin-1[29-30] ，但其在胎盘中的表达程度尚无定论。已知在内脏脂肪中Omentin-1基因表达与其血浆水平呈正相关，若胎盘中Omentin-1的基因表达与其血浆水平也呈线性相关，就可以通过孕早期测定血循环中Omentin-1水平来预测GDM的发生，当然这一假设有赖于大规模临床试验研究来进一步验证。
3.Omentin-1与其他：研究显示血浆Omentin-1浓度与BMI、WC和IR评估的稳态模型(homeostasis model assessment of insulin resistance)之间存在显著负相关，而循环总血清脂联素浓度和高密度脂蛋白(high-density lipoprotein)与血浆Omentin-1值呈正相关，这提示肥胖与Omentin-1和脂联素之间的反比关系可能表明某种类似的调节。脂联素与GDM相关的研究最为广泛，鉴于Omentin-1与脂联素之间的强相关性，可以参照脂联素的研究方法来进一步研究Omentin-1与GDM的相关性，同时也可以将Omentin-1与脂联素联合起来预测GDM的发生。此外一项关于绝经后骨质疏松症妇女的Omentin-1水平的研究[31]显示，Omentin-1和维生素D水平之间存在正相关,二者之间的线性关系表明脂肪组织是维生素D效应的靶组织之一。据报道低维生素D与肥胖、IR和T2DM的病因有关[32-33]，维生素D缺乏症在妊娠期很常见，可能导致血糖调节异常。研究发现[34]孕早期维生素D状态，尤其是25[OH]D3，与GDM风险呈负相关，多种生物学机制提示GDM发病机制中维生素D不足或缺乏。鉴于GDM患者血循环中的Omentin-1水平降低，维生素D和Omentin-1之间相关性值得进一步研究。
尽管GDM发展中涉及的细胞机制尚未明确，但IR增加是其主要发病机制之一。Omentin-1在维持身体代谢和胰岛素敏感性方面起着至关重要的作用，并且具有抗炎抗动脉粥样硬化和心血管保护等作用；血清Omentin-1水平与高糖、高脂、高胰岛素血症及不同程度IR存在明显相关性，并且血清Omentin-1主要受影响于GDM的糖脂代谢紊乱、IR状态和孕前肥胖，据此推测脂肪因子Omentin-1可能参与了GDM患者糖、脂代谢紊乱及IR的形成，但具体机制有待探讨。
综上所述，GDM严重危害母儿健康，目前推荐多种方法联合筛查，以提高GDM的检出率。尽管国内外已大量开展早期筛查GDM的相关研究，但仍未达成一个符合医学价值和卫生经济学的适宜方案。脂肪因子Omentin-1在GDM中作用的发现为GDM的早期预测提供了新思路，超声测量腹部VAT经济安全，胎盘组织易于获取，若能证明血循环中Omentin-1的水平与腹部VAT和胎盘中Omentin-1基因表达之间的相关性，就可以通过孕早期测定血循环中Omentin-1的水平及腹部VAT来联合预测GDM的发生，从而做到早发现早诊断和早治疗，改善GDM的母儿预后。此外，关于Omentin-1在GDM中的作用，可以从脂联素、维生素D等方面进行进一步研究。
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