低血糖症是早产儿常见的并发症，最常见于生后48 h内，持续性新生儿低血糖与不良的神经系统结局有关[1]。与足月儿相比，早产儿的糖原储备较低，消耗快，出生后发生低血糖的风险更高。Gyamfi-Bannerman等[2]最近一项研究发现，母亲产前糖皮质激素的使用增加了晚期早产儿低血糖的风险。产前糖皮质激素引起新生儿低血糖的病理生理学是合理的，因为产前皮质类固醇可导致母亲高血糖，继而引起新生儿高胰岛素血症导致新生儿低血糖，或者激素可能透过胎盘屏障抑制胎儿肾上腺功能导致早产儿低血糖[3]。然而，关于产前皮质类固醇是否引起早产儿低血糖仍存在争议。
本研究的主要目的是调查晚期早产儿生后72 h内低血糖的发生率，探讨产前糖皮质激素不同给药剂量和给药时机与晚期早产儿低血糖发生的关联及晚期早产儿发生低血糖的影响因素。
资料和方法
1.研究对象：2016年1月1日至2020年12月31日在北京大学国际医院分娩的所有胎龄34+0～36+6周的单胎晚期早产儿，共计514例。纳入标准包括(1)胎龄34+0～36+6周；(2)单胎妊娠。排除标准包括(1)先天发育异常，如消化系统畸形需要禁食者；(2)母亲长期使用糖皮质激素治疗者；(3)缺少生后72 h内新生儿血糖监测的早产儿(原因通常为父母拒绝)。最终共有396例晚期早产儿纳入本研究。本研究通过北京大学国际医院伦理委员会批准并豁免知情同意[伦理批号2021-043(BMR)]。
2.资料收集：从本院电子病历系统中提取34+0～36+6周的单胎晚期早产儿及其母亲的临床资料。母亲资料包括年龄、妊娠合并症或并发症、产次、分娩时孕周、分娩方式、分娩时间、产前地塞米松剂量及给药时间、是否胎膜早破。新生儿资料包括生后72 h内血糖值、性别、出生体重、Apgar评分、小于胎龄儿(small for gestational age,SGA)、生后是否即时转新生儿科、测血糖前是否输葡萄糖。
低血糖症的定义为血糖水平低于40 mg/dL(2.2 mmol/L)[4]。SGA定义为出生体重低于同胎龄平均体重的第10百分位数[5]。
根据产前地塞米松给药剂量将早产儿为未用激素，激素不足量(<4剂)和激素足量(4剂)。激素足量定义为地塞米松5 mg，相隔12 h 1次，共4次。根据首剂地塞米松给药至分娩的时间间隔，将早产儿分为<48 h，48 h ～7 d和>7 d。
3.血糖检测方法：所有晚期早产儿在生后1 h内检测第1次微量血糖值，检测血糖由护理人员采集足跟末梢血血样，并立即进行分析。血糖仪为拜安康血糖仪。如果首次血糖值正常，则每6 h检测 1 次直至生后72 h血糖稳定。
4.统计学处理：应用统计软件SPSS 23.0软件对收集的数据进行了分析。计数资料用率(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher′s精确概率法。正态分布计量资料采用
表示，两组间比较采用两样本t检验；非正态分布计量资料采用中位数(四分位间距)[M(P25，P75)]表示，两组间比较采用曼·惠特尼U检验。采用单变量Logistic回归分析产前糖皮质激素不同剂量及给药距分娩间隔时间与低血糖的关联。使用单因素分析中显著或接近显著变量P<0.10)构建多因素Logistic回归模型分析晚期早产儿低血糖的影响因素。P<0.05表示差异具有统计学意义。
结果
1.低血糖发生率：晚期早产儿首次血糖监测时间中位数为生后40.5 min，低血糖发生时间中位数为66.5 min。70例(17.7%，70/396)在生后72 h内发生了低血糖，胎龄分布及各胎龄低血糖发生率见表1。
表1 不同胎龄早产儿低血糖发生情况
胎龄(周)早产儿例数低血糖发生率[例(%)]低血糖构成比[N=70,例(%)]34 756(8.0)6(8.6)3511924(20.2)24(34.3)3620240(19.8)40(57.1)
2.产前糖皮质激素与晚期早产儿低血糖的关联：在396例晚期早产儿中，有113例(28.5%)母亲使用了产前激素，283例(71.5%)母亲没有使用产前激素。母亲接受产前激素的晚期早产儿中有17例发生了低血糖(15.0%)，而母亲未接受产前激素的早产儿中有53例发生了低血糖(18.7%)。与母亲未接受产前激素的早产儿相比，接受不同剂量产前激素并不会增加早产儿低血糖的风险。与母亲接受产前激素后间隔时间>7 d分娩相比，间隔在48 h内和2～7 d分娩的早产儿低血糖的发生率差异无统计学意义，产前糖皮质激素的给药时间与晚期早产儿低血糖之间没有相关性。见表2。
表2 产前糖皮质激素不同剂量及应用时机下早产儿低血糖发生率的比较
产前糖皮质激素例数低血糖[例(%)]调整OR(95% CI)剂量 未用28353(18.7)参照 不足量347(20.6)1.13(0.47～2.72) 足量7910(12.7)0.63(0.30～1.30)给药距分娩间隔 >7 d315(16.1)参照 2～7 d485(10.4)0.61(0.16～2.29) <48 h347(20.6)1.35(0.38～4.79)
3.晚期早产儿低血糖的影响因素：在晚期早产儿中，低血糖组窒息发生率8.6%(6/70)，比非低血糖组窒息发生率2.8%(9/326)更高(P=0.033)，但低血糖组生后即时转科率低于非低血糖组(P=0.008)。两组间在母亲年龄、产次及母亲是否高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、剖宫产、产前激素方面均无显著差异。另外，两组早产儿在胎龄、性别、出生体重、检测血糖前输注葡萄糖、SGA发生率方面也无显著差异。见表3。
表3 晚期早产儿低血糖组与非低血糖组比较
组别 例数母亲年龄(x±s,岁)胎龄[M(P25,P75),周]高血压疾病[例(%)]糖尿病或妊娠期糖尿病[例(%)]初产[例(%)]胎膜早破[例(%)]剖宫产[例(%)]低血糖组 7031.7±3.736.10(35.7,36.6)9(12.9)19(27.1)42(60.0)33(47.1)29(41.4)非低血糖组32631.3±3.935.86(35.1,36.7)43(13.2)86(26.4)218(66.9)180(55.2)115(35.3)组别 例数产前激素[例(%)]生后即时转科[例(%)]检测血糖前输注葡萄糖[例(%)]出生体重(x±s,g)SGA[例(%)]男婴[例(%)]窒息[例(%)]低血糖组 7017(24.3)27(38.6)*29(41.4)2 680.6±416.06(8.6)40(57.1)6(8.6)*非低血糖组32696(29.4)183(56.1)161(49.4)2 583.5±427.025(7.7)175(53.7)9(2.8)
与非低血糖组比较,*P<0.05
多因素回归分析显示，与晚期早产儿低血糖风险增加显著相关的因素是新生儿窒息。存在生后窒息的晚期早产儿发生低血糖的风险是无窒息早产儿的5.52倍。而生后即时转科是晚期早产儿发生低血糖的保护因素。见表4。
表4 早产儿低血糖发生高危因素的多因素Logistic回归分析
因素 B值标准误WaldOR值95% CI生后即时转科-0.910.299.970.400.23～0.71窒息 1.710.588.825.521.79～17.06
讨论
最近一项系统评价和荟萃分析显示，新生儿低血糖对其神经发育具有长期的不良影响，这种不良影响可能随着年龄增长变得明显。与2～5岁时执行功能和视觉运动技能障碍及6～11岁时神经发育障碍、语言/读写和数学计算能力低下有关[6]。晚期早产儿是发生低血糖的高危人群[7]，因此，探讨晚期早产儿低血糖发生的影响因素，减少低血糖的发生，对促进儿童健康发展至关重要。
本研究发现，晚期早产儿低血糖的发生率为17.7%，低于Uquillas等[8]报道的36.5%，但与Gyamfi-Bannerman等[2]报道的19.5%接近。最近的一项研究报道，晚期早产儿(34 ≤胎龄<37周)、早/中期早产儿(28≤胎龄<34周)和极早产儿(胎龄<28 周)分别在生后 93.4 min、70.5 min 和 60.9 min的血糖值降至最低点[9]。不同的测量时间可能导致发生率的差异。本研究首次测血糖的中位时间是生后40.5 min，可能错过了低血糖的最低点，导致发病率低估了。
本研究发现，母亲未接受产前激素与接受产前激素的晚期早产儿低血糖发生率无显著差异，产前激素的使用不会增加新生儿低血糖的风险，此外，产前糖皮质激素给药距分娩的间隔时间与低血糖的发生也没有相关性。Liggins等[10]最初的试验显示，对于早/中期早产儿(胎龄34周内)，倍他米松组与对照组早产儿低血糖发生率没有差异。最近的一些研究也发现，产前糖皮质激素与早/中期早产儿(胎龄34周内)低血糖的发生没有相关性[11-13]。相反，Gyamfi-Bannerman等[2]报道了产前倍他米松增加了晚期早产儿低血糖的风险。Pettit等[14]回顾了近7 000名在胎龄32至37周出生早产儿，也报道了产前皮质类固醇与低血糖的相关性。本研究没有发现产前糖皮质激素与晚期早产儿低血糖的相关性，可能原因在于(1)样本量少，不足以发现两者间的关联。(2)为了将产前皮质类固醇引起短暂母体高血糖和由此导致新生儿低血糖症的病理生理联系，本研究将新生儿低血糖的发生限制在生后72 h内，而Pettit等[14]和Gyamfi-Bannerman等[2]都没有为新生儿低血糖症设定时间限制。本研究认为分娩后数天至数周发生的低血糖事件不应归因于产前糖皮质激素，因为随着生后脐带的结扎而停止了母体高血糖的暴露。(3)在本院，体重<2 500 g或生后有呼吸困难等并发症的早产儿出生后直接从产房转至新生儿科，在检测血糖前多已给予静脉输注葡萄糖。而国外晚期早产儿转新生儿科标准更高，母婴同室居多，但在分析晚期早产儿影响因素时没有将出生后是否直接从产房转新生儿科这一因素考虑在内，这可能使本研究与国外的研究结果不一致。
本研究进一步分析了晚期早产儿发生低血糖的影响因素。结果显示，低血糖组生后新生儿科即时转科率低于非低血糖组，回归分析显示，生后即时转新生儿科为低血糖的保护性因素，这也证实了上述本研究的推测。虽然检测血糖前葡萄糖输注率在低血糖组与非低血糖组差异没有统计学意义，但转入新生儿科的早产儿可能在喂养和护理措施方面与母婴同室的早产儿有差异，这需要将来进一步的研究。本研究还发现，低血糖组早产儿窒息发生率高于非低血糖组，生后窒息是晚期早产儿发生低血糖的危险因素。新生儿窒息引起组织缺氧缺血，导致机体出现葡萄糖代谢紊乱，无氧酵解增加，能量产生减少，从而葡萄糖消耗增加，引起低血糖[15]。
综上所述，本研究发现，产前糖皮质激素不同给药剂量及给药时机均不会增加晚期早产儿生后72 h内发生低血糖的风险。无论是否使用产前糖皮质激素，晚期早产儿有发生低血糖症的风险。生后窒息是晚期早产儿发生低血糖的危险因素，但生后即时转入新生儿科是发生低血糖的保护因素。做好围产期保健避免早产儿生后窒息，进一步研究改进母婴同室晚期早产儿的喂养和护理措施，以减少低血糖的发生。
1 Rozance PJ,Hay WW Jr.New approaches to management of neonatal hypoglycemia.Matern Health Neonatol Perinatol,2016,2:3.
2 Gyamfi-Bannerman C,Thom EA,Blackwell SC,et al.Antenatal betamethasone for women at risk for late preterm delivery.N Engl J Med,2016,374:1311-1320.
3 Jolley JA,Rajan PV,Petersen R,et al.Effect of antenatal betamethasone on blood glucose levels in women with and without diabetes.Diabetes Res Clin Pract,2016,118:98-104.
4 邵肖梅,叶鸿瑁,丘小汕.实用新生儿学.第5版.北京:人民卫生出版社,2015:755-758.
5 Mikolajczyk RT,Zhang J,Betran AP,et al.A global reference for fetal-weight and birthweight percentiles.Lancet,2011,377:1855-1861.
6 Shah R,Harding J,Brown J,et al.Neonatal Glycaemia and Neurodevelopmental Outcomes:A Systematic Review and Meta-Analysis.Neonatology,2019,115:116-126.
7 Sharma D,Padmavathi IV,Tabatabaii SA,et al.Late preterm:a new high risk group in neonatology.J Matern Fetal Neonatal Med,2019,1:1-14.
8 Uquillas KR,Lee RH,Sardesai S,et al.Neonatal hypoglycemia after initiation of late preterm antenatal corticosteroids.J Perinatol,2020,40:1339-1348.
9 Kaiser JR,Bai S,Rozance PJ.Newborn plasma glucose concentration nadirs by gestational-age group.Neonatology,2018,113:353-359.
10 Liggins GC,Howie RN.A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants.Pediatrics,1972,50:515-525.
11 Kuper SG,Baalbaki SH,Parrish MM,et al.Association between antenatal corticosteroids and neonatal hypoglycemia in indicated early preterm births.J Matern Fetal Neonatal Med,2018,31:3095-3101.
12 Valencia G,Rojas V.Association between antenatal steroids for lung maturation andhypoglycaemia in the first 48 hours in premature infants between 26 and 34 weeks of gestational age.Pediatr Endocrinol Diabetes Metab,2019,25:177-182.
13 Mitchell NA,Grimbly C,Rosolowsky ET,et al.Incidence and Risk Factors for Hypoglycemia During Fetal-to-Neonatal Transition in Premature Infants.Front Pediatr,2020,8:34.
14 Pettit KE,Tran SH,Lee E,et al.The association of antenatal corticosteroids with neonatal hypoglycemia and hyperbilirubinemia.J Matern Fetal Neonatal Med,2014,27:683-686.
15 陈红，应汉艺，盛辉．不同程度窒息新生儿早期血糖动态监测及糖代谢平衡的维持．中华儿科杂志,2000,38:509-510.