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Kallmann综合征不孕症的中西医结合治疗1例

赵建云 孙振高 曹现岭 马英杰

【摘要】 Kallmann综合征(KS)是伴有嗅觉缺失或减退的特发性低促性腺功能减退症。有生育需求的KS患者经西医激素替代+中医补肾调周法治疗后可以获得较好的临床妊娠结局。

【关键词】 Kallmann综合征;不孕症;补肾调周;中西医结合

Kallmann综合征(kalllmann syndrome,KS)是伴有嗅觉缺失或减退的特发性低促性腺功能减退症。遗传学认为,KS是由GnRH-1神经元从鼻进入大脑的迁移,正常促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH)/嗅觉系统发育中断引起突变而造成的[1]。本文报道经本院中西医结合疗法治疗的1例KS不孕患者,以期为KS临床治疗提供思路。

临床资料

患者,女,25岁,嗅觉减退,21岁月经尚未来潮,服用西药及中药调理促使月经来潮,现服用药物维持月经周期。家族史:患者外祖母、母亲、大舅及小姨均有嗅觉异常,两个弟弟均患有隐睾、无精子症,并伴有嗅觉异常,小外甥一侧睾丸偏小。B超提示子宫发育欠佳,基础内分泌:促黄体生成素(LH)1.00 IU/L,促卵泡生成素(FSH)2.68 IU/L,雌激素(E2)2.00 pg/mL,雄激素(T)<0.09 ng/mL,泌乳素12.56 ng/mL,染色体为(46,XX)。舌淡红,舌体偏胖,苔薄白,脉沉滑。西医诊断:(1)原发性不孕症;(2)下丘脑性闭经。中医诊断:(1)不孕症、肾虚证;(2)月经后期。男方精液常规检查正常。治疗予以下方案调理月经周期:(1)月经周期第四天起予戊酸雌二醇片2 mg/d×21 d,中成药予益精口服液1支/次,一天两次,14 d后加服黄体酮胶丸200 mg/d×10 d;(2)月经周期第三天起予戊酸雌二醇片1片/天×11 d,继予雌二醇环丙孕酮片1片/天×10 d;中成药予麒麟丸6克/次,一天三次。调理数个月经周期后予以下方案助孕:月经周期第四天起予肌肉注射注射用尿促性素(HMG) 75 U/d或150 U/d,中成药予麒麟丸或右归胶囊4粒/次,一天三次,促进卵泡生长。当B超显示优势卵泡直径≥18 mm时,皮下注射醋酸曲普瑞林注射液0.1 mg、肌肉注射注射用绒促性素(hCG)8 000 U扳机,中成药予红花逍遥颗粒6克/次,一天三次,中药汤剂予桃红四物汤促进排卵,同时指导同房。B超显示优势卵泡排出后,予黄体酮胶囊150 mg/d、中药汤剂参芪寿胎丸方加减支持黄体功能、补肾助孕。患者使用以上调经助孕方案共妊娠4次,前两次妊娠均因胎儿唇腭裂而行引产,第三次妊娠为三胎妊娠,于本院住院行减胎术后,足月顺产一女婴。患者有再次妊娠的需求,建议患者行KS致病基因筛查,患者因个人原因放弃,遂按上述方案再次助孕,患者现已妊娠10周余,继续随访。

讨论

KS通常发生在青春期,可以散发,也可以家族聚集出现。女性发病率约为1/50 000,男性发病率约为女性的4倍[2]。除嗅觉障碍及第二性征发育不全外,男性患者还表现为外生殖器发育不良,如睾丸体积小,少数患者表现为隐睾、镜像运动[3]。女性患者还表现为内外生殖器均呈幼稚型及功能障碍,如原发性闭经或月经稀发。较少患者可合并唇裂、腭裂、耳聋、色盲、肾脏异常、听力障碍、味觉障碍、鱼鳞病及肥胖[4-5]等。实验室检查发现,FSH和LH水平低下,男性T水平低下,女性E2水平低下,GnRH兴奋试验垂体反应正常[2,6]。影像学检查发现,MRI显示双侧或单侧嗅球和嗅束缺如或细小,嗅沟较浅或缺失,垂体体积缩小;X线显示骨密度低于同龄人,腕关节骨骺发育迟缓且骨龄低于正常标准[6]。B超显示性腺及生殖器发育不良。KS涉及多个遗传基因突变[7],遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X连锁隐性遗传,本例患者的致病基因来自其外祖母。

KS的治疗西医以激素替代疗法为主。对于有生育要求的男性患者,hCG与HMG联用可以最大程度提高生育力[8]。一项Meta分析表明,与HMG+hCG相比,GnRH在改善生精率、精子数量和妊娠率方面差异不大,但后者可以缩短治疗时间,且E2相关不良反应更少[9]。育龄期女性多因原发性不孕症就诊,西医治疗以雌孕激素序贯疗法建立新的月经周期,应用外源性HMG促进卵泡发育,妊娠早期以孕激素支持黄体功能。中医认为,KS属于先天不足的范畴,肾为先天之本,故治疗应补益肾精,先调经后助孕。本病的中医治疗结合了四期调周理论[10],HMG促排卵期属于阴长期,法应滋补肾阴;扳机后排卵期属于重阴转阳期,法应补肾活血;排卵后黄体期属于阳长期,法应补肾助阳,利于胚胎着床。

KS作为一种罕见病,其治疗是一个相对漫长的过程,中西医结合治疗方法值得进一步探索。医者需理解患者心理,鼓励患者就诊,告知患者其卵泡数目少不能完全代表生育潜能低下[11];在多数情况下,KS通过治疗可以获得生育能力[12],极大地增强了患者的信心。

参考文献

1 Cho HJ,Shan Y,Whittington NC,et al.Nasal Placode Development,GnRH Neuronal Migration and Kallmann Syndrome.Front Cell Dev Biol,2019,7:121.

2 李蓉,乔杰主编.生殖内分泌疾病的诊断与治疗.第一版.北京:北京大学出版社,2013:91.

3 Manara R,Salvalaggio A,Citton V,et al.Brain anatomical substrates of mirror movements in Kallmann syndrome.Neuroimage,2015,104:52-58.

4 Bonomi M,Vezzoli V,Krausz C,et al.Characteristics of a nationwide cohort of patients presenting with isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH).Eur J Endocrinol,178:23-32.

5 Ma W,Mao J,Wang X,et al.Novel Microdeletion in the X Chromosome Leads to Kallmann Syndrome,Ichthyosis,Obesity,and Strabismus.Front Genet,2020,11:596.

6 岳志领,杨素君,相世峰,等.Kallmann综合征的临床特点及MRI表现.医学影像学杂志,2020,30:859-862.

7 杨毅,孙振高,王晓明,等.Kallmann综合征致病基因研究进展.中国性科学,2018,27:54-57.

8 Prior M,Stewart J,McEleny K,et al.Fertility induction in hypogonadotropic hypogonadal men.Clin Endocrinol (Oxf),2018,89:712-718.

9 Wei C,Long G,Zhang Y,et al.VersusSpermatogenesis of Male Patients with Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism Receiving Pulsatile Gonadotropin-Releasing Hormone Therapy Gonadotropin Therapy:A Systematic Review and Meta-Analysis.World J Mens Health,2021,39:654-665.

10 周烨,赵可宁.夏桂成.月经周期节律调节法治疗排卵障碍性不孕症经验探析.江苏中医药,2017,49:9-11.

11 Bry-Gauillard H,Larrat-Ledoux F,Levaillant JM,et al.Anti-Müllerian Hormone and Ovarian Morphology in Women With Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism/Kallmann Syndrome:Effects of Recombinant Human FSH.J Clin Endocrinol Metab,2017,102:1102-1111.

12 Dwyer AA,Smith N,Quinton R.Psychological Aspects of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism.Front Endocrinol(Lausanne),2019,10:353.

基金项目:国家自然科学基金(81674018;81874484)

作者单位:1250014 济南,山东中医药大学中医学院(赵建云,曹现岭,马英杰);山东中医药大学附属医院生殖与遗传科(孙振高)

【中图分类号】 R17

(收稿日期:2020-10-13)