·综述·
子宫内膜癌是一组发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，是严重影响女性身心健康的生殖系统疾病。随着经济的快速发展，生活条件和饮食习惯也发生了变化。由于肥胖，多囊卵巢综合征，绝经延迟和外源性雌激素刺激，子宫内膜癌的发病率逐年增加。根据美国癌症协会分析，子宫内膜癌是美国女性中最常见的侵袭性妇科癌症，预计2019年有61 880名女性患者被诊断为子宫内膜癌，12 160名女性将死于此病[1]。同时，中国也呈现发病率增高及年轻化的趋势，每年约有5万新发病例，1.8万死亡病例[2]。近些年，叶酸受体α(folate receptor α，FRα)与肿瘤的关系得到广大学者的重视。据报道，在正常组织中，FRα在包括腮腺、肾脏、肺、甲状腺和乳腺在内的一组极化上皮细胞的顶端表面表达有限，而在卵巢癌、非小细胞肺腺癌、透明细胞肾癌、结直肠癌和乳腺癌中有不同程度的表达，其中FRα的表达与子宫内膜癌的关系也得到研究，本文将对其进行综合概述。
叶酸是一种水溶性B族维生素，当细胞通过还原的叶酸载体摄取时，对正常细胞生长和复制至关重要。FR是一种糖基磷脂酰肌醇偶联蛋白，对其天然配体叶酸有着较高的亲和力和内吞转运能力，分为 FRα、FRβ、FRγ。其中研究最为深入的是 FRα，其基因位于人染色体 11q13.3～14.1，分子质量为 38～40 ku，由 257 个氨基酸残基组成。其蛋白分子以糖基化磷脂酰肌醇(GPI)锚定于细胞膜上，可与5-甲基四氢叶酸及游离叶酸特异结合，介导叶酸入胞主动转运[3]。虽然FR的主要生理功能是跨细胞膜运输叶酸，但它也可能在细胞增殖中发挥作用，独立于其在叶酸摄取中的作用。许多癌细胞过度表达糖磷脂酰肌醇锚定的FRα可以通过从血浆中摄取更多的叶酸来满足肿瘤的生长，并且还可以通过调节细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路中的各种因子来影响细胞的增殖，其作为恶性肿瘤的诊断标记物很有研究前景。
有研究发现 FRα介导叶酸进入细胞通过非受体酪氨酸激酶(c-Src)/ERK2/核因子κB(NF-κB)/p53 信号通路可抑制人脐血管内皮细胞增殖[4]。Hansen等人证实叶酸和亚叶酸可以以Janus激酶(JAK)依赖的方式通过FRα激活信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription，STAT3)，STAT3通过刺激细胞分裂，血管生成和转移以及抑制细胞凋亡促进肿瘤发生，并且证明gp130充当该信号传导的转导受体。此外，叶酸可在FRα阳性HeLa细胞中促进剂量依赖性细胞增殖，但在FRα阴性HEK293细胞中不能。叶酸处理HeLa细胞后，通过qRT-PCR验证STAT3应答基因Cyclin A2和血管内皮生长因子的上调。这种由叶酸和亚叶酸激活的FRα-STAT3信号转导通路的鉴定有助于理解叶酸参与预防神经管缺陷以及肿瘤生长[5]。大量研究表明 STAT3 在子宫内膜癌发生、发展和浸润转移密切相关[6]。
1.辅助诊断：关于子宫内膜癌的诊断，临床上多见于患者在出现阴道异常流血(多为绝经后阴道流血)、阴道排液等症状时通过超声、宫腔镜检查、诊断性刮宫和病理进行明确诊断，但发现时多为中晚期，增加了手术范围、术后恢复及预后难度。另血清CA125有助于子宫内膜癌的诊断，但特异性较差。
在对FR进行免疫组织化学方法检测其在妇科恶性肿瘤中的表达中，利用一种新型的、高亲和力FRα特异性单克隆抗体(MAb 26B3)对组织微阵列进行评估。MAb 26B3对FRα的免疫组织化学染色模式与膜定位一致。在子宫内膜核心中，FRα在80%(4/5)的正常子宫内膜和89%(80/90)的腺癌中表达。在正常子宫内膜中，膜染色较弱，仅限于顶端腔边界；在子宫内膜癌中，染色主要是管腔，在某些情况下在侧方细胞边界上有额外的染色，说明FRα的表达水平与分级有显著的相关性[7]。
有学者通过收集临床病例，使用ELISA 法检测FRα在正常内膜及子宫内膜癌组织血清标本中的表达发现，FRα在后者中表达水平高于前者，并且在子宫内膜癌组中，临床分期Ⅱ期及以上者的表达明显高于Ⅰ期者，深肌层浸润者的表达较浅肌层者升高，而与年龄、是否绝经及分化程度无明显相关性，这有助于临床上对子宫内膜癌的诊断、治疗及预后情况的判断，但由于样本量较小，具有一定局限性[8-9]。周洋等[10]将样本量增至144例，进一步证明了子宫内膜癌中FRα、CA125的高表达率高于正常对照组，且通过更为细致的分组，证实肿瘤分化程度为 G 2～G 3、临床分期为Ⅲ～Ⅳ期、肌层浸润深度≥1/2的子宫内膜癌组患者FRα、CA125表达率均明显高于肿瘤分化程度为 G 1、临床分期为Ⅰ～Ⅱ期、肌层浸润深度<1/2者，故该研究认为FRα和CA125可作为子宫内膜癌病理诊断和恶性程度评价的指标。就诊断中的敏感性和特异性而言，FRα强于CA125，但二者联合可提高子宫内膜癌的诊断率[11]。
2.治疗：
(1)手术示踪。目前临床上子宫内膜癌的治疗多采用手术为主，放化疗为辅的治疗方案。为准确定位子宫内膜癌分期和细胞减灭术中手术部位及范围，术中检测可使用荧光标记FRα靶向显像剂OTL-38。有研究将116例具有高危子宫内膜癌特征、进行组织微阵列上FRα表达的免疫组织化学染色、计划行分期或细胞减灭术的浆液性或透明细胞子宫内膜癌的患者纳入临床研究，并在手术前2～3 h接受0.0125 mg/kg显像剂OTL-38静脉注射。通过标准护理和/或荧光成像识别切除的病变，对FRα和肿瘤状态进行组织病理学评估。该研究表明FRα表达与肿瘤类型密切相关，浆液性和透明细胞癌中有82%呈FRα表达，并且通过使用荧光成像可以清楚地识别所有大网膜(n=3)和淋巴结(LN)转移(n=16)，包括一个未检测到的大网膜转移，准确判断手术范围，避免切除正常组织或残留过多病灶。这项研究评估哪些高危子宫内膜癌患者可以受益于FRα靶向成像，对于高危子宫内膜癌的临床治疗及预后有着极其重要的临床价值[12]。
(2)靶向治疗。在临床上手术联合化疗后，这些子宫内膜癌患者的5年生存率仍然低至30%～50%，因此靶向治疗显得尤为迫切。有国外学者在研究中发现除了在生物学侵袭性子宫内膜癌的70个样本中有FRα的高表达，结果与先前文献[13-14]一致，还进一步支持FRα作为一种可靶向的表面蛋白用于诊断及治疗具有生物学侵袭性的子宫内膜肿瘤。抗体药物偶联物(Antibody Drug Conjugates，ADC)是一类靶向生物药剂，将针对表面受体的抗体与毒性有效载荷结合在一起，从而允许将化疗药物选择性递送到肿瘤细胞。最新研究的ADC IMGN853(免疫原，Waltham，MA)由人源化抗体(M9346A)组成，该人源化抗体与FRα具有高亲和力，通过可裂解的含二硫键的亲水性连接物(磺基-SPDB)连接到美登醇(maytansinoid)DM4，强效微管毒素IMGN853与表达FRα的肿瘤细胞选择性结合，并通过受体介导的内吞作用内化。重要的是，一旦在细胞内IMGN853被酸性溶酶体降解，允许DM4抑制微管，会导致细胞周期阻滞和凋亡。该团队首次证明IMGN853在体外和体内对低分化、具有生物学侵袭性的子宫内膜肿瘤具有高度的活性，这些肿瘤导致绝大多数子宫内膜癌死亡。为子宫内膜癌的靶向治疗提供了夯实的基础，使IMGN853用于携带FRα过度表达的耐药性子宫内膜肿瘤患者的临床研究是有根据的[15]。数据表明，化疗不会改变FRα表达，FRα靶向药物在治疗非粘液性上皮性卵巢和子宫内膜癌时，无论是初步诊断时还是化疗后复发都很有意义。此外，化疗暴露后FRα表达的保留表明，诊断时的免疫组织化学FRα染色可指导决定是否在复发时采用FRα靶向治疗[16]。
3.预后：FRα不仅是与子宫内膜癌相关的生物标志物，而且也是与不良结果相关的预后因素[17]。现有试验证明评估肿瘤中FRα表达水平既可以作为诊断指标，也可以作为预测预后的指标。肿瘤中FRA低/阴性表达的患者与中/高表达的患者相比，生存率更高，肿瘤复发率更低。通过多因素分析，年龄、肿瘤分级和临床分期是具有预后意义的影响因素[7]。
综上所述，FRα因其在子宫内膜癌血清中的高表达状态，有望使其成为新的血清肿瘤标志物，和血清CA125一起对子宫内膜癌的辅助诊断、疾病发展及肿瘤的预后监测发挥临床意义。更重要的是，通过荧光标记FRα靶向显像剂的方式为子宫内膜癌准确定位病变位置及手术范围，还可以为生物学靶向治疗提供准确位点，为子宫内膜癌的新型治疗提供重要价值。
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