·综述·
偏头痛是最常见的神经系统疾病，也是人类第二大致残性疾病，其特点是反复出现头痛发作，并伴有植物性神经症状，影响儿童时期易患疾病的个体[1]。在儿童和青少年中很常见，儿童和青少年中偏头痛的总体患病率为7.7%；女性(9.7%)高于男性(6.0%)[2]。偏头痛是导致儿童和青少年原发性头痛最常见的原因，导致生活质量下降[3]。因为偏头痛对患儿的学校功能、家庭参与和社会活动能动性都有很大的影响，这往往也是病人寻求医疗照顾的常见原因[4]。偏头痛发病机制不详，最广泛接受的假说之一将其归因于通过神经血管途径引起的神经源性炎症。有很多介质可加重这种炎症，如血管活性肠肽、一氧化氮、降钙素基因相关肽、P物质、垂体腺苷酸环化酶激活肽-38和三磷酸腺苷[5-6]。除此之外，研究表明，生活方式、环境因素、肥胖和维生素D状况也可能与偏头痛的发病有关[7]。
1. 临床症状的特殊性：儿童和青少年偏头痛与成人有着很大的区别，首先其临床症状不仅有可能与成人表现重叠，有时还表现出低龄段所特有的特点。如持续时间较短，更频繁地发生在双侧(通常在额颞)，可由睡眠缓解等[8]。其次由于症状重叠和不典型的特征，给儿童和青少年偏头痛的诊断增添了难度。例如，患有偏头痛的儿童常常被误诊为鼻窦炎，原因是额头头痛与自主神经症状重叠[9-10]。发作综合征，即与儿童偏头痛相关的周期性综合征，包括反复胃肠紊乱、周期性呕吐综合征、腹部偏头痛、良性阵发性眩晕和良性阵发性斜颈[11]。偏头痛发生在这种伴发中重度腹痛的儿童时，恶心和呕吐可持续至72 h，同时伴有血管痉挛或发红或苍白的症状。这时头痛症状不甚突出，而表现为胃肠功能障碍等，因此给诊断带来困难，容易误诊、漏诊。如果患儿不被问到是否有并发头痛，偏头痛可能会被忽视。
2. 治疗的特殊性：偏头痛的治疗是有限的，特别是在儿童和青少年中，而且往往是根据在成年人中进行的研究推断出来的。在预防药物中，如托吡酯等抗癫痫药物被认为是一线治疗；用于预防成人偏头痛的几种药物通常用于儿童，而这些药物与儿童和青少年特别相关的副作用包括体重减轻或体重增加、焦虑、认知减慢和困倦；以及其中许多化学成分导致的致畸作用[12]。对于偏头痛儿童的药物研究中，副作用一直是个重要的问题，我们必须考虑到它的影响[13]。 因此，有研究者提出药物治疗并不总是必要的[12]。 营养保健是一种补充和替代医学(complementary and alternative medicine，CAM)，并已被定义为健康或医疗干预措施，也是食物或食物的一部分[14]。CAM的使用在患有头痛的儿童和青少年中非常普遍，并且营养品在这个人群中一直被列为最常用的CAM形式之一[15]。对药物治疗所伴行的潜在不良影响的关注[16]导致使用维生素和矿物质补充剂等替代药物治疗偏头痛发作的高趋势[17]。
维生素D是一种激素，其中90%是通过皮肤暴露于紫外线-B而合成的。维生素D不仅在矿物质平衡中起着重要作用，而且还具有抗炎作用，调节免疫反应、细胞增殖和内皮功能[18]。在不同的脑区，特别是在神经元、胶质细胞、大脑、巨噬细胞、脊髓和周围神经系统中，都有维生素D受体的存在。维生素D通过基因组作用发挥作用，包括1,25-二羟维生素D3[1,25- (OH)2-VitD3]与维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)的结合，并通过非基因组作用激活各种细胞内途径(环磷酸腺苷、蛋白激酶-A、磷脂酶-C、磷脂酰肌醇-3激酶和丝裂原活化蛋白激酶)[18]。
1.维生素D缺乏在头痛病理生理学中的作用：维生素D的不足或缺乏与多种疼痛性疾病有关，其中包括头痛，而且维生素D缺乏可能是继发性慢性紧张性头痛(tension-type headache，TTH)的一个重要原因[19]。大量文献研究维生素D缺乏在头痛病理生理学中的作用[18]。(1)维生素D通过酪氨酸羟化酶在5-羟色胺合成中发挥作用，而5-羟色胺随着维生素D水平的降低而降低，导致抑郁(抑郁对偏头痛和TTH有重要影响)。(2)VDR在偏头痛疼痛部位下丘脑的存在可能支持维生素D在偏头痛发病中的作用。(3)维生素D缺乏引起低镁血症和慢性疼痛(低镁血症对TTH很重要)。(4)维生素D缺乏可通过间接降低诱导型一氧化氮合酶水平和增加一氧化氮水平而引起头痛。
2. 维生素D的神经保护和抗氧化作用：维生素D可以抑制诱导型一氧化氮合酶的合成，导致谷胱甘肽的上调；其次通过诱导蛋白质合成来抑制细胞内活性氧的积累，防止活性氧引起的氧化应激，从而对毒性损伤起到保护作用[20]。慢性疼痛和偏头痛发作时，神经兴奋性介质、P物质、降钙素基因相关肽和一氧化氮水平增加；这些与氧化应激有关的介质的减少已被证明发生在维生素D治疗中[21]。维生素D在中枢神经系统中的介质分泌中起着重要作用，这些介质参与偏头痛的病理生理过程，以及维生素D在中枢神经系统中的神经保护和抗氧化作用，这一事实提示维生素D与偏头痛可能有关。其次维生素D的抗炎作用可能影响与偏头痛相关的神经炎症[22]。 研究表明，维生素D在生理水平上可以抑制人单核细胞和巨噬细胞中白介素-6和肿瘤坏死因子-α等促炎细胞因子的产生[23]。而且维生素具有下调中性粒细胞功能，中性粒细胞产生各种炎症因子(脂氧合酶产物、一氧化氮和细胞因子)；高水平的中性粒细胞在组织损伤后释放，并与神经病理疼痛症状的发展有关[24]。
3.维生素D的应用：维生素D在自分泌和旁分泌信号通路中起着神经甾体的作用，被认为在大脑发育、神经传递、突触可塑性、防止细胞死亡和清除淀粉样蛋白中起着重要作用 [25]。 其次维生素D受体及其关键代谢酶在大脑中有着广泛的表达，由于维生素D参与了大脑中多种生理过程，所以我们有理由相信维生素D可能在偏头痛期间发生的一系列复杂事件中起着一定的作用。而且在合理剂量下，维生素D补充剂在儿童中是安全的，据报告，每天补充维生素D剂量超过200 000 IU时才会出现中毒的情况[26]。而偏头痛患者普遍存在维生素D缺乏，O′Brien等人[27]报告，在300例偏头痛患者的研究中，37.3%儿童25(OH)D水平低于20 ng/mL，83%儿童低于30 ng/mL。他们还发现了与正常人群相比，复发性头痛的患病率与维生素D缺乏症密切相关，尽管在他们的研究中没有考虑到季节性变化。在土耳其，Cayir等人[21]发现补充维生素D可减少8～16岁偏头痛患者偏头痛发作的频率。
众所周知，反复的偏头痛发作可能会导致功能障碍，并会降低生活质量。急性偏头痛治疗后，应对所有偏头痛患者进行预防性治疗，以减少偏头痛发作的频率、严重程度和持续时间。然而，尽管有不同的治疗方法，研究表明只有不到30%的偏头痛患者对他们目前的治疗非常满意[28-29]。因此，需要新的治疗策略。研究表明维生素D在减少偏头痛患者偏头痛天数方面优于安慰剂。当然需要更多的研究来证实维生素D 可能是偏头痛病人的预防选择之一[30]。总的来说，偏头痛方面的研究表明，对于儿童和青少年，需要进一步研究有效的治疗方案，为制定以证据为基础的护理指导下的标准治疗指南提供依据。
1 Charles A.Migraine.NEW Engl J Med,2017,377:553-561.
2 Abu-Arafeh I,Razak S,Sivaraman B,et al.Prevalence of headache and migraine in children and adolescents:a systematic review of population-based studies.Dev Med Child Neurol,2010,52:1088-1097.
3 Ozge A,Sasmaz T,Bugdayci R,et al.The prevalence of chronic and episodic migraine in children and adolescents.Eur J Neurol,2013,20:95-101.
4 Gelfand AA.Migraine and childhood periodic syndromes in children and adolescents.Curr Opin Neurol,2013,26:262-268.
5 Ashina H,Guo S,Vollesen ALH,et al.PACAP38 in human models of primary headaches.J Headache Pain,2017,18:110.
6 Tajti J,Szok D,Majláth Z,et al.Migraine and neuropeptides.Neuropeptides,2015,52:19-30.
7 Russo A,Bruno A,Trojsi F,et al.Lifestyle factors and migraine in childhood.Curr Pain Headache Rep,2016,20:9.
8 Özge A,Faedda N,Abu-Arafeh I,et al.Experts′ opinion about the primary headache diagnostic criteria of the ICHD-3rd edition beta in children and adolescents.J Headache Pain,2017,18:109.
9 Senbil N,Gurer YK,Uner C,et al.Sinusitis in children and adolescents with chronic or recurrent headache; a case-control study.J Headache Pain,2008,9:33-36.
10 Gelfand AA,Reider AC,Goadsby PJ.Cranial autonomic symptoms in pediatric migraine are the rule,not the exception.Neurology,2013,81:431-436.
11 Headache Classification Committee of the International Headache Society(IHS).The international classification of headache disorders,3rd edition.Cephalalgia,2018,38:1-211.
12 Andrasik F,Grazzi L,Sansone E,et al.Non-pharmacological approaches for headaches in young age:an updated review.Front Neurol,2018,9:1009.
13 Orr SL,Kabbouche MA,O′Brien HL,et al.Paediatric migraine:evidence-based management and future directions.Nat Rev Neuro,2018,14:515-527.
14 Kalra EK.Nutraceutical-definition and introduction.AAPS PharmSciTech,2003,5:E25.
15 Groenewald CB,Beals-Erickson SE,Ralston-Wilson J,et al.Complementary and alternative medicine use by children with pain in the United States.Acad Ped,2017,17:785-793.
16 Pompili M,Serafini G,Di Cosimo D,et al.Psychiatric comorbidity and suicide risk in patients with chronic migraine.Neuropsychiatr Dis Treat,2010,6:81-91.
17 Rahimtoola H,Buurma H,Tijssen CC,et al.Migraine prophylactic medication usage patterns in The Netherlands.Cephalalgia,2003,23:`293-301.
18 Donmez A,Orun E,Sonmez FM.Vitamin D status in children with headache:A case-control study.Clin Nutr ESPEN,2018,23:222-227.
19 Prakash S,Kumar M,Belani P,et al.Interrelationships between chronic tension-type headache,musculoskeletal pain,and vitamin D deficiency:Is osteomalacia responsible for both headache and musculoskeletal pain?.Ann Indian Acad Neurol,2013,16:650-658.
20 Orme RP,Middleditch C,Waite L.The role of vitamin D3 in the development and neuroprotection of midbrain dopamine neurons.Vitam Horm,2016,100:273-297.
21 Cayir A,Turan MI,Tan H.Effect of vitamin D therapy in addition to amitriptyline on migraine attacks in pediatric patients.Braz J Med Biol Res,2014,47:349-354.
22 Garcion E,Wion-Barbot N,Montero-Menei CN,et al.New clues about vitamin D functions in the nervous system.Trends Endocrin Met,2002,13:100-105.
23 Zhang Y,Leung DYM,Richers BN,et al.Vitamin D inhibits monocyte/macrophage proinflammatory cytokine production by targeting MAPK phosphatase-1. J Immunol,2012,188:2127-2135.
24 Shipton EA,Shipton EE.Vitamin D and Pain:Vitamin D and its role in the aetiology and maintenance of chronic pain states and associated comorbidities.Pain Res Treat,2015,2015,904967.
25 DiSomma C,Scarano E,Barrea L,et al.Vitamin D and neurological diseases:an endocrine view.Int J Mol Sci,2017,18:1-26.
26 Vogiatzi MG,Jacobson-Dickman E,DeBoer MD.Vitamin D supplementation and risk of toxicity in pediatrics:a review of current literature.J Clin Endocrinol Metab,2014,99:1132-1141.
27 O′Brien H,Hershey AD,Kabbouche MA,et al.Prevalence of vitamin D defciency among pediatric patients with recurrent headaches.In:52nd Annual Scientifc Meeting American Headache Society,Los Angeles,UAS,2010,6:24-27.
28 Bigal ME,Serrano D,Reed M,et al.Chronic migraine in the population:burden,diagnosis,and satisfaction with treatment.Neurology,2008,71:559-566.
29 Malone CD,Bhowmick A,Wachholtz AB.Migraine:treatments,comorbidities,and quality of life,in the USA.J Pain Res,2015,8:537-547.
30 Gazerani P,Fuglsang R,Pedersen JG,et al.A randomized,double-blinded,placebo-controlled,parallel trial of vitamin D3 supplementation in adult patients with migraine.Curr Med Res Opin,2019,35:715-723.