病例资料
患儿，男，12 d，足月顺产，否认宫内窘迫及复苏史，羊水、脐带、胎盘否认异常。生后人工喂养，因“生后反复左鼻孔溢奶、呛咳”入院。病程中无发热、气促、呻吟，无抽搐、尖叫。精神可，哭声低哑，二便正常。父母非近亲婚配，否认遗传性疾病家族史，无孕期感染、毒物、放射线接触史。查体：特殊面容，前额隆起凸出，毛发浓密，发际线低，弓形眉，口腔黏膜光滑、完整，高颚，双侧乳房肥大，乳头内陷，断掌，手足指趾端宽大，见图1。双肺呼吸音粗糙，可闻及痰鸣音，隐睾，四肢肌张力正常，吸吮、觅食反射正常。听力筛查：双耳未通过；消化道造影：会厌功能紊乱、胃食管反流；超声心动图：房间隔缺损；肺部CT加三维重建：右肺少许炎症、右肺上叶奇叶；头颅磁共振：蛛网膜下腔出血。经管饲喂养、抗感染、雾化吸入等处理，日龄20 d时肺炎治愈出院。出院时奶量70毫升(管饲喂养为主)，吸吮吞咽功能较差，仍易呛咳。在院外指导下，患儿1.5月龄达全经口喂养80～90 毫升/次，并逐渐增至120～150毫升/次，呛奶减少。3月龄时体重增长至5.3 kg，可追视、逗笑，偶可笑出声，可俯卧位抬头数分钟，但循声及主动抓握偏差。
该病例疑似Rubinstein-Taybi综合征(Rubinstein-Taybi syndrome，RSTS)，行家系全外显子组测序分析和低深度全基因组测序(CNVseq)检查，于患儿日龄36 d时获得检查结果，证实为CREBBP基因外显子10存在c.2063delC杂合缺失突变(见图2 B)。此为新发突变，其父母未携带该突变(见图2 C、D)。
A：前额隆起凸出，毛发浓密，发际线低，弓形眉； B：眼睑裂隙向下延伸,高颚；C：断掌； D：手足指趾端宽大； E：双侧乳房肥大、乳头内陷； F：肺部CT提示右上肺奇叶
图1 Rubinstein-Taybi综合征患儿特征性面容、体征及影像学表型
A：标准序列；B：患者、先证者、杂合；C：父亲、正常、野生型； D：母亲、正常、野生型
图2 Rubinstein-Taybi综合征患儿
及其父母基因检测结果
讨论
Rubinstein-Taybi综合征(Rubinstein-Taybi syndrome，RSTS)是一种罕见(1/125 000)的常染色体显性遗传病,以智力低下、生长缺陷、指趾宽大、特殊面容为特征。其面部特征为弓形眉、宽鼻梁、长睫毛、眼睑裂隙向下延伸、鼻中隔呈喙状、上颚高拱、小颌畸形、特征性的鬼脸或不正常的微笑。大多数RSTS是家族中唯一受影响的成员，父母并无异常。目前研究发现[1]，只有65%～70%的RSTS遗传学基础是已知的，主要提示是CREBBP或EP300基因的微缺失或突变；CREBBP基因发生突变约占RSTS中的60%，被定义为RSTS1型；EP300基因突变约占RSTS的8%，被定义为RSTS 2型。这两种基因的突变通常是杂合、罕见、新发突变[2]。还有大约1/3的RSTS患者的分子遗传学病因仍然未知[3]。RSTS 1型的特征比RSTS 2型更显著[1]。RSTS 1型和RSTS 2型存在指趾发育异常的比例分别为96%和69%，面部异常如鬼脸微笑分别为94%和47%，智力残疾分别为99%和94%[1]。RSTS的平均智商在25到79之间，有一些RSTS2型患者智力正常[4]。
既往认为，RSTS在胎儿期一般无异常表现。但2019年Van-Gils等报道9例胎儿RSTS，都有大拇指和/或面部畸形，均被证实为CREBBP基因异常[2]。因此，若已知家族中成员存在致病性变异，应对高风险的孕妇进行产前诊断，如产前基因检测和胚胎植入前遗传学诊断。RSTS患儿很少在新生儿期即被诊断，大多数患儿随年龄增长其他系统出现异常才被发现，如(1)眼睛：斜视、上睑下垂、鼻泪管阻塞等。(2)听力损失。(3)呼吸系统：吸入性肺炎、哮喘和复发性上呼吸道感染等。(4)约1/3的患儿存在先天性心脏缺陷。(5)泌尿系统：隐睾、肾积水和重复肾均常见。(6)消化系统：胃食管反流和便秘常见[5]。(7)牙齿：牙齿拥挤、错牙合、缺牙、多牙等。(8)神经系统:发育迟缓多见，头颅MRI最常见特征是胼胝体形态异常(73.6%)[6]，癫痫发作或脑电图异常也常有报道[7]，脑膜瘤和毛基质瘤的发病率显著升高[8]。(9)精神心理问题：成年后的情绪障碍、强迫症、焦虑症和自残行为等[9-10]。
本例系临床罕见的新生儿RSTS病例，除具典型的临床表型外，还存在目前尚无文献报道的新发现的临床表型——肺奇叶。肺奇叶发生率约为0.4%～1.0%[11]，目前国内尚无新生儿肺奇叶病例报道。
该病例扩展了RSTS的基因突变谱和表型谱，对于有典型外貌特征或存在呼吸困难、进食问题、体重增加不良、反复感染等表现的新生儿，应高度怀疑RSTS。根据情况选择基因靶向检测或全基因组测序检测，以尽早诊断。
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4 Fergelot P,van Belzen M,van Gils J,et al.Phenotype and genotype in 52 patients with Rubinstein-Taybi syndrome caused by EP300 mutations.Am J Med Genet A,2016,170:3069-3082.
5 Stevens CA.Intestinal malrotation in Rubinstein-Taybi syndrome.Am J Med Genet A,2015,167A:2399-2401.
6 Ajmone PF,Avignone S,Gervasini C,et al.Rubinstein-Taybi syndrome:New neuroradiological and neuropsychiatric insights from a multidisciplinary approach.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2018,177:406-415.
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9 Waite J,Beck SR,Heald M,et al.Dissociation of cross-sectional trajectories for verbal and visuo spatial working memory development in Rubinstein-Taybi syndrome.J Autism Dev Disord,2016,46:2064-2071.
10 Crawford H,Waite J,Oliver C.Diverse profiles of anxiety related disorders in fragile X,Cornelia de Lange and Rubinstein-Taybi syndromes.J Autism Dev Disord,2017,47:3728-3740.
11 Moawad CM,Griepp DW,Moawad KA,et al.The azygos lobe of the lung.Pulmonology,2022,28:241-242.