妊娠期结核病以继发性肺结核、结核性胸膜炎、淋巴结结核、血行播散性肺结核最为常见[1-3]。胎盘结核又是妊娠期结核病中非常罕见的一种类型。妊娠期结核病处理不当或诊治不及时，会直接危及母婴生命健康，有文献报道世界上以结核病为主的感染性疾病占孕产妇非产科原因死亡的28%[4]。由于肺结核早期症状不典型，呼吸道症状与其他疾病类似，并且多数妊娠妇女在发病早期因顾虑放射的负面影响拒绝胸部影像学检查，极易出现延误诊断。由肺结核导致不良预后如流产、胎儿生长受限、胎儿死亡等比一般妊娠明显增多[5-8]，由于胎盘距离肺部比较远，胎盘本身具有胎盘屏障，因此从妊娠合并肺结核发展到胎盘结核非常罕见。本研究分析1例胎盘结核患者的临床病理资料，探讨其临床病理学特征、鉴别诊断、治疗过程和预后。
病例资料
患者，女性，31岁，因“停经4个月，少量阴道流血4 h”为主诉于2020年11月5日入院。初潮14岁，月经规则，周期32 d，经期4 d，末次月经是2020年6月14日，预产期是2021年3月1日，G1P0,2020年7月11日因“输卵管因素”第三次移植囊胎2枚，存活1枚，移植后保胎治疗12周左右停药。无早孕反应，孕早期无病毒感染史、用药史。入院检查：体温37℃、脉搏 96次/分、呼吸19次/分、血压 114/68 mmHg，一般情况可，神志清醒，心界正常范围，心律齐，两肺呼吸音清，腹隆、软，无压痛、反跳痛，肝、脾肋下未及，四肢活动可，无浮肿，大、小便正常。入院后给予加强胎儿监护(胎心、胎动监测，B超检查)、对症保胎治疗(安宝、地屈孕酮)及抗生素(头孢西丁)预防感染等措施，入院后降钙素原0.12 ng/mL，血常规检测结果见表1。2020年11月11日产科彩超示：宫内见一胎儿，臀位，双顶径49 mm，头围189 mm，腹围174 mm，股骨长32 mm，肱骨长38.6 mm。B超提示羊水池深度28 mm(较11月5日B超羊水池深度37 mm，减少过快)，建议停保胎，顺其自然。2020年11月16日口服米索前列醇药物引产，而后出现发热、阴道流血增多症状，2020年11月18日由于出血量较大(阴道出血660 mL)，血红蛋白下降较明显88 g/L。行静滴缩宫素致胎儿、胎盘完整娩出，胎盘送病理检查。之后患者体温一直升高，最高达39.7℃，且以午后发热为主，实验室检查：C反应蛋白升高68.3 mg/L，中性粒细胞升高90.9%，中性粒细胞计数升高10.1×109/L，2020年11月18日—2020年11月26日其间，先后给予患者吲哚美欣降温治疗，静滴甲硝唑及抗生素头孢噻肟钠、克林霉素、万古霉素、泰能抗炎治疗均不能使患者退热，行血培养检查也未发现细菌生长。2020年11月26日请华山抗生素研究所会诊：停用万古霉素，增加泰能使用剂量。使用增加剂量的泰能抗炎一周后仍不能使患者退热。于2020年12月3日转上海市六院继续治疗，在上海市六院行胸部CT发现粟粒性肺结核，遂对患者行抗结核治疗后，患者体温下降。
表1 患者入院以来血常规检查结果
2020年血常规检查日期c-反应蛋白(mg/L)白细胞计数(/L)血红蛋白(g/L)红细胞压积(%)血小板计数(/L)中性粒细胞(%)中性粒细胞计数(/L)11月5日25.3011.8×10911334.2278×10981.1,9.6×10911月9日31.812.0×109,10030.3267×10981.89.8×10911月12日29.911.1×1099629.7264×10980.49.9×10911月16日30.612.3×1099729.5260×10971.99.9×10911月18日58.513.9×1098826.6185×10984.79.8×10911月19日68.311.1×1097823.0182×10990.910.1×10911月23日54.45.2×1098026.5216×10965.84.3×10911月27日53.18.9×1098825.4432×10965.15.8×10911月30日44.37.7×1098625.8437×10958.74.5×109
胎盘标本经4%中性福尔马林固定，脱水，包埋，切片4 μm 厚，行 HE 染色，并在光学显微镜下观察。
1.大体检查：(胎盘)轮状胎盘1只，大小13 cm×10 cm×1.5 cm，卵圆形，灰黄、暗红色，胎儿面、母体面均未见明显异常，切面暗红色，未见明显梗死灶及钙化灶；脐带中央附着，灰白色，长13 cm，直径0.8 cm，螺旋数量正常，脐带切面见血管3根。见图1。
2. 镜下检查：镜下胎盘绒毛膜见大量凝固性坏死，靠近胎盘母体面见多量干酪样坏死(图2)，坏死灶周围见少量类上皮细胞及郎罕斯巨细胞(图3)。
3. 病理诊断：病理号TP200788，(胎盘)重度急性绒毛膜炎，部分区伴凝固性坏死及脓肿形成。转上海市六院后发现粟粒性肺结核，复看胎盘病理切片后修正病理诊断为(胎盘)重度急性绒毛膜炎，部分区伴凝固性坏死及脓肿形成，局部可见干酪样坏死、类上皮细胞及郎罕斯巨细胞，结和临床符合胎盘结核所致改变。
图1 胎盘结核的大体标本
图2 胎盘母体面见多量干酪样坏死灶(箭头)
(HE染色，×100)
图3 坏死灶周围见类上皮细胞
及郎罕斯巨细胞(箭头)(HE染色，×200)
发生胎盘结核感染后的胎儿往往预后不好，本例患者停经4个月后保胎后效果不好，口服米索前列醇药物引产。
讨论
结核病是当今对人类最具威胁的感染性疾病之一，据 WHO 统计，2019 年全球女性患者的发病率约为 44/10 万人[9]。女性在妊娠期感染结核的风险增高，病情较重，妊娠合并肺结核如处理不当可能引起母婴严重不良后果，妊娠合并肺结核进而累及胎盘可导致流产、早产、宫内感染、胎死宫内等多种不良妊娠结局[5-8]。
1. 诊断：胎盘结核的影像学特点和临床症状均无特殊，对该病的诊断依据病理学诊断。病变常发生在胎盘母体面，由蜕膜累及到胎盘母体面，进而累及胎盘实质。诊断胎盘结核的主要病理诊断依据是显微镜下在胎盘内找到结核结节，典型的结核结节中央是干酪样坏死，周围可见类上皮细胞和郎罕斯巨细胞，外周局部集聚淋巴细胞和少量反应性增生的纤维母细胞。单个结核结节非常小，直径约0.1 mm，肉眼和X线片不易看到。三、四个结节融合成较大结节时才能见到。这种融合结节境界分明，约粟粒大小，呈灰白半透明状。有干酪样坏死时略呈微黄色，可微隆起于器官表面[10]。本例患者胎盘大体未见明显异常，镜下胎盘绒毛膜伴大量凝固性坏死，靠近胎盘母体面见多量干酪样坏死，坏死灶周围见少量类上皮细胞及郎罕斯巨细胞，符合结核结节的镜下特征。
2. 鉴别诊断：胎盘结核常常与肺结核并存，当肺结核没有明确诊断时，胎盘结核容易误诊、漏诊，特别是有些胎盘结核病灶较小时，肉眼观无特殊性的病变，取材数量不够时容易出现漏取材。镜下胎盘结核中的结核结节不典型时，需与以下病变鉴别。
(1)坏死性绒毛膜羊膜炎。坏死性绒毛膜羊膜炎是急性绒毛膜羊膜炎的晚期改变，镜下在绒毛膜羊膜内可以见到大量中性粒细胞浸润，弥漫分布全层，可以见到羊膜上皮细胞坏死和绒毛膜微脓肿形成[11]；临床患者都有发热症状。本例在未明确诊断肺结核时，也曾误诊为该病。但胎盘结核镜下可以见到明确的结核结节相鉴别，即可以见到更为彻底的凝固性坏死 (干酪样坏死)和郎罕斯巨细胞。
(2)胎盘梅毒螺旋体感染。梅毒螺旋体感染的胎盘组织学上绒毛宽大，相对不成熟，但水肿不明显，绒毛间质细胞丰富，主要为较多的Hofbauer细胞，可见淋巴细胞浸润，伴有滋养层下中性粒细胞浸润和局灶微脓肿形成；血管内皮下和血管周围纤维化导致管腔狭窄、再通或绒毛血管闭塞是其主要特征[11]。少数胎盘梅毒螺旋体感染也可以形成肉芽肿特征，此时需要与胎盘结核肉芽肿相鉴别。
(3)胎盘巨细胞病毒感染。胎盘巨细胞病毒感染其特征是绒毛浆细胞浸润、间质含铁血黄素沉积在残留的闭塞血管周围，可见灶性间质坏死、钙化和纤维化，在血管内皮细胞、Hofbauer细胞或滋养层细胞内还能看到具有诊断价值的病毒性细胞病理改变，即可见较大的嗜酸性核内包涵体和较小的嗜碱性细胞质内包涵体[11]。胎盘结核镜下看不到具有诊断意义的病毒包涵体，但可以找到典型的结核结节来鉴别。
(4)胎盘李斯特菌感染。单核细胞增生性李斯特菌感染的胎盘大体上正常但可含有微小黄白色坏死灶，罕见有较大脓肿或梗死，这一点与胎盘粟粒性结核病灶相似。镜下胎盘李斯特菌绒毛炎以中性粒细胞浸润为主，绒毛通常埋陷于绒毛间隙的急性炎症和纤维素之中，当广泛累及时，可导致绒毛坏死和脓肿形成，此时中性粒细胞聚集在滋养层细胞下方的绒毛间质周围[11]。与胎盘结核相比，都有坏死形成，但胎盘结核的坏死更为彻底，为干酪样坏死，而且胎盘结核的坏死周围是类上皮细胞和郎罕斯巨细胞，胎盘李斯特菌绒毛炎的坏死周围是脓肿及大量中性粒细胞。
本例患者从入院到最后确诊用时28 d，诊断上有明显的延误，造成诊断延误的原因主要有两方面，其一，临床医生对胎盘结核的临床表现认识不足，对于只有发热症状，而没有呼吸道症状时，要想到可能是结核病引起的发热，可以进一步行肺部影像学检查。其二，妇产专科病理医生对结核病的典型病理表现结核结节认识不足，当镜下出现结核结节的图象时，对该图象不敏感，把凝固性坏死误认为一般性坏死，把朗罕斯巨细胞误认为是合体滋养层细胞，要从中吸取教训。
综上所述，胎盘结核非常罕见，诊断胎盘结核必须在胎盘组织内镜下找到典型的结核结节，胎盘结核往往是由肺结核血道播散来的，肺结核没有明确诊断时，再加上影像学检查及临床症状不典型时，胎盘结核容易被临床医生及病理医生误诊或漏诊。胎盘结核中的干酪样坏死和郎罕斯巨细胞易误诊为一般性坏死和合体滋养层细胞，因此，病理医师在观察胎盘病理切片时一定要仔细，寻找到有力证据。本例患者胎盘结核的诊断也是在发现粟粒性肺结核后，复看胎盘病理切片后修正的病理诊断。
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