·综述·
妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)是妊娠妇女常见的心血管综合征，主要包括妊娠合并慢性高血压、妊娠期高血压、先兆子痫/子痫以及慢性高血压合并先兆子痫/子痫4种类型。最新流行病学研究显示，HDP全球发病率约占妊娠女性的4～10%[1]，而在我国随着二胎政策的开放、孕产妇年龄的增加，HDP发病率呈现上升趋势[2]。虽然目前多数研究都将妊娠期和HDP作为监测、改善女性心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)风险的重要靶点，但HDP影响远期CVD的机制并不明确[3]。既往研究认为，宫内不良环境和胎儿生长受限是成年后罹患CVD风险增加的重要原因，而孕期血流动力学的巨大变化是引起女性远期CVD的关键[4]。
随着对妊娠期CVD研究的不断深入，发现母体除通过增加血容量外，糖、脂等物质的代谢稳态同样进行了重调，以满足母体对胎儿的营养供应和巨大能量需求。妊娠期疾病和CVD之间可能存在着广泛的病理基础，其中糖、脂代谢因素表现得尤为突出[5]。因此，本文对妊娠期糖、脂代谢变化与HDP及远期CVD的关系进行了综述。
一、妊娠期的代谢变化
1. 妊娠期糖类代谢的变化
为保证胎儿的能量供应，妊娠期的女性对食物不足和空腹表现出更高的敏感性。这种状态被称之为“加速饥饿”，使得妊娠女性对能量的需求大大增加，导致相对性空腹低血糖、高脂血症和低氨基酸血症。胰岛素调节作用的改变是造成这种现象的核心环节，胰岛素的代谢清除率随妊娠时间的延长而显著升高，从妊娠前期的442 mL/min逐步增至妊娠后期的526 mL/min，在糖耐量正常的女性和妊娠糖尿病的女性，随着妊娠的发展，糖耐量正常的女性胰岛素敏感性降低了50%～60%[6]。同时孕中、晚期胰岛素抵抗的出现使得妊娠女性胰岛素的降血糖作用减弱，并且妊娠期胰岛素抵抗可以造成胰岛素的敏感性和最大反应性同时降低。与非妊娠女性相比，孕期女性静脉注射外源性胰岛素后胰岛素反应可增加3倍，以补偿胰岛素抵抗造成的影响[7]。这种生理性的胰岛素抵抗在妊娠后期逐渐增强，并在分娩后迅速缓解。妊娠女性的胰岛细胞通过增加胰岛素的分泌来适应胰岛素抵抗的变化，从而在妊娠期间维持血糖稳态。这种变化保证了妊娠期间胎儿营养供应的充足，但是同样使女性经历了从糖尿病临界状态到正常血糖代谢的变化过程。
导致孕期胰岛素抵抗的具体机制目前并不明确，但是其分娩后迅速恢复正常的特点提示可能与孕期激素变化以及胎盘分泌的因子有关，目前尚未发现特异性的激素可以单独实现对胰岛素抵抗的改变，但是已知有几种激素可能在这一过程中发挥重要作用。女性皮质醇水平随着妊娠的进展而逐步升高，在妊娠晚期可以达到孕前水平的3倍。一项观察性研究检测了妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、糖耐量受损和糖耐量正常三类孕妇的血清皮质醇水平，发现糖耐量正常妊娠组的血清皮质醇水平明显较低[8]。
瘦素作为反映肥胖和胰岛素抵抗的重要指标，其在妊娠期同样发生了明显改变。妊娠期瘦素水平，尤其是在妊娠中、晚期明显高于非妊娠期[9]。Kautzky-Willer等在空腹和口服糖耐量试验后两种情况下，检测了妊娠期糖尿病孕妇、糖耐量正常孕妇以及非妊娠女性三组的血清瘦素水平，发现妊娠期糖尿病孕妇的血清瘦素水平明显高于糖耐量正常的孕妇，且两组的血清瘦素水平均高于非妊娠期女性[10]。其他研究者也发现，妊娠期糖尿病孕妇的瘦素水平升高，其代谢依赖于孕妇的胰岛素水平和糖尿病的严重程度[11]。
人胎盘泌乳素(human placental lactogen,HPL)由胎盘分泌，在孕晚期明显上升，是促进乳腺发育以及维持母体正氮平衡的特殊激素。尽管孕妇的血浆胰岛素水平升高，但生理性的HPL分泌仍会导致糖耐量下降，证实了HPL是妊娠期胰岛素的生理拮抗剂[12]。雌二醇和孕酮在妊娠过程中也可以作为胰岛素敏感性变化的介体，影响胰岛素信号。此外，众多影响胰岛素抵抗的因素可能与瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子 α和白细胞介素 6等多种炎性因子相关作用，最终与HDP的发生密切相关[6,13]。
2. 妊娠期脂质代谢变化
妊娠期间，葡萄糖是胎盘利用最多的营养物质。无论是血糖异常还是健康的女性，其妊娠期间都发现血糖浓度和胎儿发育的关联性变化[14]。但是一些研究同样发现部分孕妇的血糖浓度和胎儿发育相关性不强，其浓度和胎儿发育阶段并不呈平行关系，这表明还有其他因素在胎儿生长发育中起到作用[15]。研究发现GDM的孕妇广泛存在血脂异常，即使在正常血糖的孕妇中，母体的甘油三酯(triglyceride,TG)浓度与新生儿体重或脂肪量之间也存在正相关[16]。由于脂质的分子量较大，较难通过胎盘屏障，因此胎儿获得的脂质取决于母体循环中脂质的浓度。可见母体的高脂血症有助于胎儿获得更多的脂质。
妊娠期间的胰岛素抵抗也是影响母子脂质代谢的重要原因，导致妊娠后期母体甘油三酸酯和胆固醇浓度增加。而妊娠女性的脂肪蓄积导致脂肪代谢异常、炎症反应和氧化应激又会加重胰岛素抵抗的程度。可见妊娠期胰岛素抵抗与脂质紊乱可互为因果，极易形成恶性循环。
妊娠期间的脂肪代谢主要分为合成积累和分解利用两个阶段。通过大鼠模型发现，在妊娠前、中期，母体摄食增加，血液中胰岛素浓度升高，此时胰岛素抵抗尚未出现，胰岛素敏感性甚至有升高倾向，导致脂肪组织脂肪酸合成增加[17]。在妊娠的早期阶段，脂肪组织中脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)的活性增加，它会催化乳糜微粒和极低密度脂蛋白等脂蛋白水解，释放出大量游离脂肪酸和甘油，并最终被脂肪组织吸收。整体而言，上述这些变化可促进母体中脂肪的储存。
然而一旦进入孕晚期，胎盘中具有脂肪分解作用的激素分泌增加。母体儿茶酚胺水平的升高可导致低血糖状态，胰岛素抵抗也在这一阶段不断加强，以上这些因素会不断动员母体中储存的脂质，造成血浆游离脂肪酸和甘油浓度升高[18]。这些游离脂质进入肝脏一部分活化为可利用酰基-CoA和甘油-3-磷酸，一部分重新合成TG并结合VLDL进入循环。酰基-CoA可以直接通过氧化途径产生能量，合成酮体；甘油则可用于糖异生，在孕晚期由于母体摄食减少，这两种供能途径被大大加强[19]。一方面，母体组织直接利用酮体供能，可以减少葡萄糖的消耗，同时通过甘油的糖异生作用提高血糖浓度，这些都能保证充足的葡萄糖通过胎盘来满足胎儿发育需要。另一方面，它们更容易通过胎盘屏障，作为胎儿的氧化燃料以及大脑脂质合成的底物。
3. 妊娠期代谢的整体调控
妊娠期糖类和脂质代谢改变的原因在于满足胎儿发育所需的能量和合成所需的底物。糖脂代谢在妊娠期可受到一些共同的激素调节，而同时影响这两大类物质的代谢。糖类代谢改变的核心在于胰岛素抵抗的出现和消退，脂质代谢则经历了早期积累和后期利用两种模式的切换[20]。
胎盘是孕期雌激素的主要来源，同时胎盘还需合成大量孕酮来维持妊娠。雌激素和孕酮均使用胆固醇作为合成前体，而由于胆固醇的从头合成在人胎盘中非常有限，因此孕酮和雌激素的生物合成需要从母体循环中获得大量胆固醇[21]，导致正常妊娠时母体的皮质醇浓度加倍，促进脂肪组织水解，升高游离脂肪酸浓度来满足胆固醇合成需要，而升高的皮质醇在胰腺部位就会促进胰岛素分泌而发挥致糖尿病作用[21]。而胰岛素更是同时影响糖、脂两大代谢的重要因素，胰岛素可抑制脂肪组织分解、糖异生以及生酮作用，但可以增加脂肪组织中LPL的活性。在孕早期胰岛素直接参与了母体脂肪合成和储存的过程，而在孕晚期胰岛素抵抗的出现更是导致了合成代谢向分解代谢转变，这一阶段所有的特征性改变均离不开胰岛素抵抗状态的变化。这些多重调控的整合最终形成了独特的妊娠期代谢改变。
二、妊娠期代谢变化和HDP
妊娠期胰岛素抵抗导致的糖、脂代谢异常，可增加游离脂肪酸的浓度和脂毒性，从而产生炎症，内皮功能障碍，导致血管平滑肌细胞增生、肥大，促使细胞外基质沉积，激活RAS系统等一系列变化[22,23]。基于上述变化过多的葡、脂蓄积最终增加了妊娠妇女的HDP发生风险和子代代谢疾病的发生风险。HDP除引起流产、胎盘早剥、胎儿发育受限等不良妊娠结局外，还和母亲甚至子代的心血管、代谢系统疾病风险有关[1,3,5,9,14,15]。台湾一项研究显示，有先兆子痫/子痫病史的妇女发生心肌梗死、心力衰竭、中风和主要不良心血管事件的风险分别是正常妊娠妇女的13.0、8.3、14.5和12.6倍[24]。
尽管白色脂肪组织和胎盘分泌的脂肪因子、妊娠期本身的脂质代谢异常等多种原因最终可引起HDP。但关于脂类代谢导致HDP的机制尚未完全阐明，同时脂质代谢异常是否是导致HDP程度进展也未完全明确。尽管已经有试验证明了孕妇总甘油三酯水平与子痫前期风险之间的相关性，但是校正其他因素后它并不是一个独立的危险因素[25]。但不可否认的是，高脂血症及其伴发的肥胖问题会加重胰岛素抵抗程度，加重女性孕期的代谢异常，使得孕期代谢疾病和高血压疾病进一步复杂化。
HDP的发生与母体代谢因素异常密不可分。代谢因素是高血压疾病乃至所有心血管疾病的重要危险因素，妊娠期间复杂的代谢变化同样给心血管系统带来巨大的风险。胰岛素抵抗继发的高胰岛素血症被认为是高血压和糖尿病之间的重要联系，因为过高的胰岛素浓度会造成体重增加、水钠潴留、交感活性增强[26]，这些都是引起高血压的重要原因。但胰岛素抵抗是妊娠女性不可避免的生理变化，研究表明妊娠期高血压与胰岛素抵抗有关，但与子痫前期相关性不强[27]。然而也有部分研究表明胰岛素抵抗和包括子痫前期在内的所有HDP类型有关联[28]。在这一问题上，各研究的结论并不一致，但是大部分研究都支持胰岛素抵抗在HDP发病机制中的基础作用，子痫前期可能是同时受到胎盘氧化应激、全身炎症反应等其他因素的影响，而对胰岛素抵抗的反应不显著。
三、妊娠期疾病和远期心血管疾病风险
胰岛素抵抗和中心性肥胖在代谢综合征的发展中起着至关重要的作用，同时也是妊娠期女性常见的代谢功能异常，它们同时也与高血压、致动脉粥样硬化的血脂异常和糖耐量异常等多个CVD危险因素相关。
妊娠并发症(GDM或HDP)与远期CVD之间存在明显相关性，因为除了共同的危险因素之外，HDP和GDM还可能促进内皮炎症反应和早期动脉粥样硬化[27]。HDP和GDM也会对炎症因子产生负面影响，导致患者体内的纤溶酶原激活物抑制剂-1、脂联素、C反应蛋白、瘦素和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高。而这些炎症因子在糖尿病、胰岛素抵抗、CVD和高血压方面发挥着重要的作用[29]。此外，GDM和HDP还与LDL-C、低密度脂蛋白的升高有关，而这两种脂蛋白均已被证实与CVD风险相关[30]。GDM或HDP的女性产后糖尿病的风险增加15倍，产后高血压的风险增加6倍，而CVD死亡率增加40%[31]。荟萃分析表明，GDM女性患2型糖尿病的风险比正常女性高7倍，而HDP女性发生产后糖尿病的风险是正常女性的2倍[32]。
此外，孕妇在妊娠中可能同时存在GDM和HDP，并且会增加远期CVD风险，但GDM和HDP对产后CVD风险是否有协同作用仍存在争议。越来越多的证据表明，GDM和HDP相互影响增加了母子两代人罹患糖尿病、高血压和CVD的风险[1,20,33]。但近期Li等人的研究显示[33]，GDM和HDP对产后心血管代谢疾病(包括代谢综合征、糖代谢异常和高血压)风险的影响是独立的，并没有协同作用。但是Li等人的研究存在一定局限性。首先，该研究的样本量较小且随访时间短；其次，其GDM和HDP的病史数据来源于纳入对象的自主报告，导致其诊断和分类可能不准确；更重要的是，由于一些患有GDM和/或HDP的女性无法完成妊娠，最终的分析结果可能低估了GDM和HDP对产后心血管代谢疾病的风险。
四、展望
胰岛素抵抗在妊娠期不可避免，而妊娠期糖、脂物质的代谢变化是胰岛素抵抗和HDP发生的基础。大量研究证明患有GDM或HDP的女性存在较高CVD风险，无论GDM与HDP之间是否存在协同作用，都应该对这些女性进行严密的监测和随访追踪。美国心脏协会建议对有妊娠相关并发症的女性进行CVD风险的长期监测和管理，但是目前并没有引起高度重视。临床实践中，产后女性对心血管危险因素进行随访管理的比例并不高，大部分女性尚没有关注产后CVD风险的意识。因此，我们需要提高对GDM、HDP及其远期影响的认识。此外，对产后妇女的心血管危险因素的长期随访将可能是评估和改善女性心血管健康的新思路。
1 Webster K,Fishburn S,Maresh M,et al.Diagnosis and management of hypertension in pregnancy:summary of updated NICE guidance.BMJ,2019,366:l5119.
2 杨宁,李玉明.宽严相济:孕期血压管理.中华高血压杂志,2019,27:2-4.
3 Hauspurg A,Countouris ME,Catov JM.Hypertensive disorders of pregnancy and future maternal health:How can the evidence guide postpartum management? Curr Hypertens Rep,2019,21:96.
4 Stang J,Huffman LG.Position of the academy of nutrition and dietetics:Obesity,reproduction,and pregnancy outcomes.J Acad Nutr Diet,2016,116:677-691.
5 蔡伟,李玉明.孕期心血管风险暴露与母子两代心血管代谢风险的相关关系.循证医学,2018,18:13-18+22.
6 Kampmann U,Knorr S,Fuglsang J,et al.Determinants of maternal insulin resistance during pregnancy:An updated overview.J Diabetes Res,2019,2019:5320156.
7 Sirota I,Stein DE,Vega M,et al.Insulin resistance and β-cell function calculated by homeostasis model assessment in lean,overweight,and obese women with polycystic ovary syndrome.J Reprod Med,2016,61:3-10.
8 Feng Y,Feng Q,Lv Y,et al.The relationship between iron metabolism,stress hormones,and insulin resistance in gestational diabetes mellitus.Nutr Diabetes,2020,10:17.
9 Hao S,You J,Chen L,et al.Changes in pregnancy-related serum biomarkers early in gestation are associated with later development of preeclampsia.PLoS One,2020,15:e0230000.
10 Kautzky-Willer A,Pacini G,Tura A,et al.Increased plasma leptin in gest ational diabetes.Diabetologia,2001,44:164-172.
11 成丽岚,成叶利,马爱江,等.OXLDL,TGF-β2,APN,瘦素及ApoC Ⅲ与妊娠合并糖尿病的相关性研究.中国医药导报,2018,15:73-77.
12 Simpson S,Smith L,Bowe J.Placental peptides regulating islet adaptation to pregnancy:clinical potential in gestational diabetes mellitus.Curr Opin Pharmacol,2018,43:59-65.
13 Mate A,Blanca AJ,Salsoso R,et al.Insulin therapy in pregnancy hypertensive diseases and its effect on the offspring and mother later in life.Curr Vasc Pharmacol,2019,17:455-464.
14 马征戈,李春擎,李江华,等.妊娠期糖尿病患者不同血糖控制水平对胎儿心脏结构和功能的影响.山东医药,2020,60:57-59.
15 Jiménez-Moleón JJ,Bueno-Cavanillas A,Luna-del-Castillo Jde D,et al.Impact of different levels of carbohydrate intolerance on neonatal outcomes classically associated with gestational diabetes mellitus.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2002,102:36-41.
16 南燕燕,李娜,李岩,等.孕期血脂水平对妊娠期并发症及子代的影响.中国计划生育和妇产科,2019,11:63-66,71.
17 Larsen TD,Sabey KH,Knutson A J,et al.Diabetic pregnancy and maternal high-fat diet impair mitochondrial dynamism in the developing fetal rat heart by sex-specific mechanisms.Int J Mol Sci,2019,20:3090.
18 郑君,彭菊生,饶敏.孕期血清脂溶性维生素及血脂水平与妊娠期高血压疾病关系.中国计划生育学杂志,2019,27:994-997.
19 Johnson ML,Saffrey MJ,Taylor VJ.Gastrointestinal capacity,gut hormones and appetite change during rat pregnancy and lactation.Reproduction,2019,157:431-443.
20 Most J,Dervis S,Haman F,et al.Energy intake requirements in pregnancy.Nutrients,2019,11:1812.
21 Kampmann U,Knorr S,Fuglsang J,et al.Determinants of maternal insulin resistance during pregnancy:An updated overview.J Diabetes Res,2019,2019,5320156.
22 Marcus Y,Shefer G,Stern N.Adipose tissue renin-angiotensin-aldosterone system(RAAS) and progression of insulin resistance.Mol Cell Endocrinol,2013,378:1-14.
23 Longo M,Refuerzo JS,Mann L,et al.Adverse effect of high-fat diet on metabolic programming in offspring born to a murine model of maternal hypertension.Am J Hypertens,2016,29:1366-1373.
24 Lin YS,Tang CH,Yang CY,et al.Effect of pre-eclampsia-eclampsia on major cardiovascular events among peripartum women in Taiwan .Am J Cardiol,2011,107:325-330.
25 Alonso-Ventura V,Li Y,Pasupuleti V,et al.Effects of preeclampsia and eclampsia on maternal metabolic and biochemical outcomes in later life:a systematic review and meta-analysis.Metabolism,2020,102:154012.
26 周旋,汲宝兰,满冬梅,等.胰岛素治疗与妊娠期糖尿病患者孕期体重及体重指数增加的相关性.浙江医学,2019,41:58-60.
27 Estienne A,Bongrani A,Reverchon M,et al.Involvement of novel adipokines,chemerin,visfatin,resistin and apelin in reproductive functions in normal and pathological conditions in humans and animal models.Int J Mol Sci,2019,20:4431.
28 陈鹏,史琳,杨红梅,等.妊娠期高血压、子痫前期及子痫与孕前和孕期体质量及其他因素的相关性研究.实用妇产科杂志,2017,33:848-852.
29 王艳,查文慧,陈洋,等.妊娠期糖尿病与妊娠期高血压疾病病理机制的相关性.国际生殖健康/计划生育杂志,2020,39:63-66.
30 Brewster S,Zinman B,Retnakaran R,et al.Cardiometabolic consequences of gestational dysglycemia.J Am Coll Cardiol,2013,62:677-684.
31 Pace R,Brazeau AS,Meltzer S,et al.Conjoint associations of gestational diabetes and hypertension with diabetes,hypertension,and cardiovascular disease in parents:A retrospective cohort study.Am J Epidemiol,2017,186:1115-1124.
32 Bellamy L,Casas JP,Hingorani AD,et al.Type 2 diabetes mellitus after gestational diabetes:a systematic review and meta-analysis.Lancet,2009,373:1773-1779.
33 Li LJ,Aris IM,Su LL,et al.Effect of gestational diabetes and hypertensive disorders of pregnancy on postpartum cardiometabolic risk.Endocr Connect,2018,7:433-442.