世界卫生组织(WHO)估计，截止2019年全球约有2.96亿人感染慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B,HBV)，HBV感染不仅通过引起肝脏损伤直接影响患者健康，并且由于肝功能异常导致的高血压、高血糖等代谢综合征和免疫系统疾病及HBV感染潜在的污名化，导致HBV感染对患者身体功能及心理健康均存在多方面影响[1]。妊娠妇女由于激素水平和血液循环系统的变化增加了负面情绪和代谢相关并发症的发生风险，合并HBV感染不仅增加了HBV感染带来的负面影响，更由于对HBV母婴传播的担忧进一步增加孕产妇心理与生理健康的发生风险。
预防HBV母婴传播技术进展迅速，目前国内外围产期预防HBV母婴传播的有效干预措施已基本达成共识[2]，世界卫生组织也明确提出了消除HBV母婴传播目标要求[3]，但HBV感染对孕产妇健康状况特别是心理健康状况的影响仍有待进一步研究。本研究采用回顾性研究方法对“北京市围产保健管理登记卡”登记的孕产妇临床资料进行分析，探讨HBV感染对孕产妇孕期及产后健康状况的影响，为加强感染孕产妇孕期心理及相关并发症管理提供参考。
资料与方法
一、资料来源
收集2020年“北京市围产保健管理登记卡”中填报了HBV表面抗原结果的孕产妇临床资料，共有155 970例，其中HBV表面抗原阳性的孕产妇4 246例，HBV表面抗原阴性的孕产妇151 724例。
4 246名HBV感染孕产妇平均年龄为(31.7±4.2)岁，主要为大学及以上学历(3 367例，79.3%)，在校或在职人员(3 808例，89.7%)。其中2 114例(49.8%)夫妻均为外地户籍，875例(20.6%)孕妇为外地户籍但其丈夫为本市户籍，1 257(29.6%)例夫妻双方均为外地户籍。本研究纳入在北京市建立母子健康档案并在北京市分娩的孕产妇，排除在北京市产检，但是没有在北京市分娩无法获得孕产结局的孕产妇。
二、方法
1.基本研究设计：采用队列研究设计，对4 246例HBV表面抗原阳性孕妇及151 724例对照孕妇的一般社会经济学资料、孕产期心理健康情况、重要孕产期并发症发生情况进行分析，探讨HBV感染对孕产妇心理及生理健康可能的影响。
2.评价指标:
(1)乙型肝炎病毒感染。
将所有HBV表面抗原阳性情况定义为HBV感染，包括乙型肝炎病毒E抗原(HBeAg)阳性与阴性，包括肝功能正常与异常，包括乙型肝炎病毒量(HBV DNA)≥2×105 IU/mL和<2×105 IU/mL。
(2)孕产期心理评估指标。
孕期心理评估采用抑郁自评量表(Patient Health Questionnaire PHQ-9)量表[4-5]，本研究纳入孕产妇孕早期、孕中期或孕晚期任意一次得分最高的评分，将孕期心理状况分为“未见异常”(0～4分)和“可疑高危或抑郁可能性大”(5分及以上)。
产后心理评估采用爱丁堡产后抑郁量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale EPDS)量表[5]，将产后心理状况分为“未见异常”(0～8分)和“可疑高危或抑郁可能性大”(9分及以上)。
(3)重要孕产期并发症指标。
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、妊娠高血压综合征(不包括妊娠合并慢性高血压及慢性高血压并发子痫前期)、妊娠期糖尿病(不包括糖尿病合并妊娠)、妊娠合并免疫系统疾病。
3.统计学处理:采用stata14.0软件对数据进行统计学分析。计数资料用频率及百分率表示，两组间率的比较采用χ2检验；多因素分析采用Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、HBV感染孕产妇孕期及产后心理健康状况
106 883名孕妇填写PHQ-9量表，其中HBV感染孕妇2 583例，未感染孕妇104 300例。孕期心理状况评分为“可疑高危或抑郁可能性大”的孕妇中，HBV感染孕妇有612例，发生率为23.7%(612/2 583)，未感染HBV孕妇21 298例，发生率为20.4%(21 298/104 300)，两者差异有统计学意义。
46 219名产妇填写EPDS量表，其中HBV感染产妇812例，未感染孕妇45 407例。产后心理状况评分为“可疑高危或抑郁可能性大”的产妇中，HBV感染产妇133例，发生率为16.4%(133/812)；未感染HBV产妇7 053例，发生率为15.5%(7 053/45 407)，两者差异没有统计学意义。
考虑可能影响孕期心理的其他社会经济学影响因素(学历，年龄，户籍，就业情况)进行多因素分析显示，HBV感染是孕产妇孕期发生抑郁的危险因素，同时孕妇年龄低、学历低、孕妇及配偶为外地户籍和无业及失业均为孕妇孕期发生抑郁的危险因素，见表1。
表1 孕期心理影响因素多因素分析
Table 1 Logistic regression analysis of psychological influencing factors during pregnancy
Risk factorsOR95%CISEZPHBV Infection1.191.09-1.310.063.73<0.0001Education Junior high school and below----- High school and equivalent0.990.92-1.060.04-0.360.716 Bachelor's degree and above0.880.82-0.940.03-3.91<0.0001Age Group(years) 14≤-<26----- 26≤-<310.910.86-0.960.03-3.440.001 31≤-<360.880.84-0.930.02-4.42<0.0001 36≤-<410.860.81-0.920.03-4.55<0.0001 41≤-<460.770.66-0.890.06-3.54<0.0001 46≤-≤500.290.11-0.820.15-2.340.019household registration location Non-Beijing for both spouses----- Beijing only for husband0.990.95-1.030.02-0.420.676 Beijing for pregnant women0.920.89-0.950.02-5.08<0.0001Unemployed1.081.02-1.141.082.680.007
但是针对产后抑郁的多因素分析显示，差异没有统计学意义(OR=1.05, 95% CI：0.87～1.27,P=0.608)。
三、HBV感染孕产妇孕产期并发症情况
1.ICP：单因素分析显示，HBV感染孕产妇发生ICP发生率为0.8%(33/4 246),未感染孕产妇发生率为0.2%(224/151 724)，差异有统计学意义。考虑北京市部分HBV感染孕产妇在传染病专科医院接诊，此类医院同时为处理肝脏及皮肤疾病技术水平较高医疗机构，因此，针对产妇建档分娩医疗机构是否为专科医院进行分层分析，同时考虑其他可能影响ICP发生的影响因素进行多因素分析，在非传染病专科医院中，HBV感染、多胎妊娠、高血压是发生ICP的危险因素(见表2)。
表2 ICP多因素分析 - 非传染病专科医院建档分娩
Table 2 Logistic regression analysis of Intrahepatic cholestasis of pregnancy, among samples that were not collected from specialist hospitals for infectious diseases.
Risk factorsOR95%CISEZPHBV Infection2.861.40-5.811.042.900.004Number of fetus3.622.43-5.400.746.32<0.0001Diabetes1.240.89-1.720.211.280.201Hypertension3.432.35-5.000.666.39<0.0001Education High school and equivalent0.860.45-1.640.28-0.470.638 Bachelor's degree and above0.930.54-1.610.26-0.250.801Age Group(years) 26≤-<311.320.77-2.260.361.020.308 31≤-<361.200.70-2.060.330.660.511 36≤-<410.840.44-1.620.28-0.520.603 41≤-<461.480.49-4.470.830.700.483Household registration location Beijing only for husband0.690.47-1.020.14-1.870.062 Beijing for pregnant women0.690.51-0.920.10-2.490.013Unemployment1.290.83-2.010.291.140.256
在传染病专科医院中HBV感染不增加其发生风险，差异没有统计学意义(OR=0.77，95%CI：0.36～1.64，P=0.494)。
2.其他常见孕期并发症：单因素分析显示，HBV感染孕产妇妊娠期糖尿病发生率为16.1%(682/4 246)、免疫系统疾病发生率为0.4%(16/4 246)，未感染孕妇妊娠期糖尿病发生率为16.2%(24 579/151 724)、免疫系统疾病发生率为0.4%(568/151 724)，两者差异没有统计学意义。HBV感染孕产妇妊娠期高血压综合征发病率为2.2%(95/4 246)，未感染孕妇发生率分别为3.3%(4 998/151 724)，差异有统计学意义。HBV感染孕产妇妊娠期高血压发生率较未感染孕妇低。
进一步考虑影响妊娠期高血压发生的其他因素进行多因素分析显示，HBV感染对孕产妇妊娠期高血压综合征发生没有影响(OR=0.83，95%CI=0.65～1.07，P=0.148)，见表3。
表3 妊娠高血压综合征多因素分析
Table 3 Logistic regression analysis of pregnancy-induced hypertension(PIH)
Risk factorsOR95%CISEZPHBV Infection0.830.65-1.070.11-1.450.148BMI≥28 kg/m23.182.95-3.440.1229.61<0.0001Number of fetus2.011.79-2.260.1211.59<0.0001History of gestation0.920.89-0.940.01-5.97<0.0001Diabetes1.611.51-1.720.0514.40<0.0001Immune diseases1.420.95-2.130.291.690.091Education High school and equivalent0.900.79-1.020.06-1.650.099 Bachelor's degree and above0.630.57-0.710.04-7.88<0.0001Age Group 26≤-<310.820.74-0.910.04-3.82<0.0001 31≤-<360.820.74-0.910.04-3.70<0.0001 36≤-<411.000.88-1.130.06-0.040.965 41≤-<461.230.98-1.550.141.790.074 46≤-≤501.100.47-2.550.470.220.829Household registration location Beijing only for husband1.010.93-1.110.040.310.759 Beijing for pregnant women1.271.19-1.360.047.13<0.0001Unemployment1.171.07-1.290.063.370.001In a specialized hospital0.730.53-0.990.12-2.000.045
讨 论
一、乙型肝炎病毒感染增加孕妇孕期发生抑郁的风险
国内外研究均发现，HBV对患者身体功能与心理健康方面都会产生负面影响；且不仅慢性乙型肝炎患者，HBV表面抗原携带者相比健康人群更有可能患有心理疾病[6-8]。慢性HBV感染可能从多个方面影响孕期妇女心理健康，首先，与HBV潜在的污名化有关，HBV感染者在生活、工作、婚育等各方面，均有可能受到“歧视”、“区别对待”等，使其产生病耻感，产生负面心理情绪[9]。其次、HBV患者与抑郁症发生存在炎症和应激上的共同机制[10]。最重要的一方面，因担心母婴传播风险，HBV感染孕妇对胎儿健康的忧虑从而影响自身心理健康, 研究表明，采用了预防母婴传播措施后，产妇的负面情绪得到明显改善[11]。本研究显示，HBV感染增加了孕妇孕期抑郁发生的风险，但并不增加产后抑郁的发生风险。本研究对象为HBV表面抗原阳性孕妇，并不仅为慢性乙型肝炎孕妇，该人群孕期抑郁的主要原因并不是肝脏疾病本身带来的，而是孕妇对胎儿健康的忧虑；分娩后，预防母婴传播获得成功，新生儿未感染乙型肝炎，感染产妇不再存在比普通产妇更多的负面情绪；本研究结果也充分说明了这点。研究提示[12-14]，应加强对HBV感染孕妇健康宣教，使其正确认识孕产期接受规范预防母婴干预后母婴传播风险极低，消除孕产妇对儿童感染的焦虑情绪；加强孕期健康教育和家庭、社会、医务人员的社会支持力度后，HBV感染孕妇焦虑和抑郁程度更低,心理健康状态更佳。本研究发现，孕妇年龄低、学历低、孕妇及配偶为外地户籍和无业及失业均为孕妇孕期发生抑郁情绪的危险因素，对这部分HBV感染人群应更加关注妊娠期心理健康状况。
根据原始效度研究PHQ-9量表可细分为5个严重程度(0～4分,5～9分,10～14分,15～19分)[5]，本研究为提高孕期抑郁发现的灵敏度，将截断值设置抑郁风险最低的>5分为存在抑郁发生风险，此时灵敏度可达0.97；为更好的评估产后抑郁情况，本研究采用产后抑郁专用量表EPDS[5]，通常采用截断值9～10分为筛查产后抑郁阳性标准，本研究采用截断值9，此时灵敏度为0.85[15]。由于产后量表EPDS填写复杂，且灵敏度较孕期PHQ-9略低，也可能为未发现HBV感染增加产后抑郁发生风险原因之一。国内已有研究发现，在产后人群中，PHQ-9 和 EPDS 量表具有良好的同质信度，相较于EPDS，PHQ-9填写简便,易于理解[16]，在未来研究中可以考虑产后与孕期同样采用PHQ-9评估，以便更科学地比较分娩前后的心理健康变化。
二、HBV感染增加ICP发生风险
文献报道对HBV感染是否增加ICP发生风险并不一致[17-19]。本研究结果显示，在非传染病专科医院分娩的孕妇乙型肝炎感染增加ICP发病风险，而在传染病专科医院，未发现乙型肝炎感染增加ICP的发病风险，考虑可能原因为专科医院对肝脏疾病诊断更加明确，ICP为排除性诊断[20]，在传染病专科医院皮肤瘙痒、肝功能受损等症状及其他胆汁淤积性疾病更容易给予明确的专科诊断。
ICP为妊娠期较严重的并发症，容易发生一系列不良妊娠结局[21]。研究表明，乙型肝炎E抗原(HBeAg)携带者的ICP风险高于未携带HBeAg孕妇，HBeAg通过免疫反应增加HBV对胆汁酸代谢的影响，从而增加ICP的风险[17]，不良妊娠结局的发生率与患者胆汁酸水平密切相关[22]。本研究还发现高血压及多胎妊娠也同样为ICP发生的高危因素，应重视HBV感染特别是HBeAg阳性合并多胎妊娠及妊娠期高血压疾病孕妇皮肤瘙痒的主诉，监测此人群血清胆汁酸水平[20]，发现异常后监测胎儿生长发育情况、降低血清胆汁酸水平、选择最佳终止妊娠时机，从而降低母婴并发症和改善母儿妊娠结局。
三、HBV感染未增加其他妊娠期并发症发病风险
本研究并未发现HBV感染增加免疫系统疾病、妊娠期糖尿病和妊娠高血压综合征的发生风险。文献报道对HBV感染是否增加上述三种疾病风险并不一致[23-25]，有文献报道，HBV感染者妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病的发病风险与乙型肝炎糖代谢异常与肝炎严重程度及是否发生肝硬化相关[26]，肝功能异常增加高血压患病风险[27]。本研究的研究对象为所有HBV表面抗原阳性孕产妇,其他研究发现人群中慢性HBV感染者患慢性乙型肝炎的比例大约为1/3[28]，因此，本研究未显示出增加上述三种妊娠期并发症发病风险，也提示HBV感染孕妇加强孕期管理，控制病毒载量，将肝功能控制在正常范围内，并不增加常见妊娠期并发症发生风险。进一步研究需详细探讨不同病毒载量和肝功能状态的HBV感染对妊娠期并发症的影响。
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