宫颈胃型腺癌是指具有胃型分化特征的黏液性腺癌，高度分化时称宫颈微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma，MDA)，是一种较少见的宫颈腺癌亚型，临床罕见，占所有宫颈腺癌1%～3%[1]。宫颈MDA早期症状不典型，体征不特异，甚至细胞学检查及宫颈表面活检均无法检出。临床极易造成延误诊断，本文报道1例首次就诊即明确诊断并规范治疗的宫颈MDA，并就其临床及病理特点进行探讨，以期提高其早期诊断率。
患者，女，46岁，已婚，既往月经规则，13岁初潮，7/25 d，末次月经：2021年12月3日，1-0-3-1(婚育史：足月产1次-无早产-流产3次-现有子女1人)。因“阴道流液1月余，发现宫颈占位10余天”入院。患者近一个月阴道流液，色清黏液状，自认为白带增多，未诊疗。2021年11月25日因阴道流液症状持续而就诊，妇科检查：宫颈外观肥大，自宫颈口排液较多，宫颈偏右侧触及一直径约5 cm包块，质硬。宫颈及子宫活动度良好，宫旁未触及异常，骶主韧带弹性良好，肛查:直肠黏膜光滑，宫颈偏右侧触及一直径约5 cm包块，活动度尚可。B超示：宫颈内见69 mm×61 mm×57 mm混合性回声，内见短条状血流信号。宫颈液基细胞学检查(TCT)：非典型腺细胞(AGC)，宫颈管来源可能；人乳头瘤病毒(HPV)：阴性。于月经后2021年12月8日以“宫颈占位”收治入院。考虑宫颈内生型占位，临床高度怀疑宫颈恶性肿瘤，入院后行宫颈管深部活检，并同时行盆腔磁共振检查，结果提示：宫颈区占位，考虑平滑肌瘤伴变性可能性大，微偏腺癌待排。宫颈管深部活检病理回报：(宫颈管活检)考虑为高分化宫颈胃型腺癌(图1)。临床诊断：高分化宫颈腺癌IB3期，于2021年12月10日在全麻下行经腹广泛全子宫+双附件切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结清扫术+阑尾切除术+大网膜切除术。
注：宫颈纤维肌性间质内见散在的黏液腺体，部分腺体形态不规则，腺细胞大部分形态温和伴胃型分化，少量腺体有异型性
图1 宫颈管深部活检结果
病理检查：(1)大体。宫颈管长4.5 cm，直径约4.5 cm，宫颈膨大，管壁增粗呈水桶样，见一灰白色肿物，范围约5.5 cm×5 cm，累及宫颈1周，肉眼累及子宫下段，肿物切面灰白色，部分区域见大小不等囊腔，囊内含黏液(图2)。(2)镜下。宫颈间质纤维组织中见较多黏液性腺体，腺体杂乱，部分呈叶状，部分形态不规则，腺细胞大部分分化良好，细胞质丰富，少部分腺细胞异性，核大深染，核仁明显(图3)。(3)免疫组化。MUC-6(+)(图4)，特殊染色PAS(+)(图5)。
注：宫颈膨大，管壁增粗呈水桶样，见一灰白色肿物，肿物切面灰白色，部分区域见大小不等囊腔，囊内含黏液
图2 广泛性全子宫切除标本
注：宫颈间质纤维组织中见较多黏液性腺体，腺体杂乱，形态不规则，细胞大部分分化良好，细胞质丰富，少部分腺细胞异性，核大深染，核仁明显
图3 宫颈癌灶HE染色
注：免疫组化，腺细胞中幽门黏液标记物MUC-6(+)
图4 宫颈癌灶MUC-6免疫组化结果
注：特殊染色PAS(+)，细胞浆富含偏中性黏液性物质
图5 宫颈癌灶PAS染色结果
病理诊断：(1)宫颈浸润性腺癌，高分化胃型(微偏腺癌)；浸润宫颈纤维肌壁深层(12/15 mm)；可见脉管癌栓；肿瘤向上未累及宫体内膜及肌壁，向下累及阴道壁；阴道壁切缘、两侧宫旁未见肿瘤；(2)左侧盆腔淋巴结见1枚癌转移。(3)免疫组化显示肿瘤细胞。CEA(-)，PR(-)，ER(-)，PAX8(+)，MUC6(+)，PAS(+)。
讨论
宫颈腺癌占原发宫颈恶性肿瘤约25%[2]，高危型HPV持续感染已被证实与大多数宫颈腺癌相关，少数为非HPV相关宫颈腺癌，包括宫颈子宫内膜样腺癌、透明细胞癌、及胃型腺癌等[1]。组织形态学特征看似温和，异型性不明显，病理诊断难以与良性疾病区分，此为宫颈MDA延误诊断原因之一。其生物学行为具有恶性肿瘤特点，具有高度侵袭性，又称恶性腺瘤[3-4]。其病理特征为腺体增生，密集而紊乱，超出正常宫颈内膜腺体位置，深入宫颈间质甚至达宫颈肌层，腺体大小不一，部分形态极不规则，常成角或囊状，部分具有腔内乳头[5]。部分腺体细胞核大深染、核仁明显染色质粗糙，此类腺体细胞被认为具有异型性的腺癌细胞[6]。宫颈微偏腺癌MDA为非HPV相关腺癌，HPV检测阴性，ER、PR阴性提示非激素依赖性。但是幽门黏液标记物MUC-6阳性，且极具特异性，PAS染色可显示出幽门腺黏液特征，提示MDA腺体细胞浆富含偏中性的黏液性物质[7]。因此本例患者癌灶MUC-6及PAS染色均为典型阳性。
关于其分子机制的研究，目前有报道[8]称MDA有41%表现为p53突变型染色，其中弥漫强阳性者24%、无着色者17%；二代测序证实有p53基因的突变；此外，部分病例与Peutz-Jeghers综合征有关。该综合征是由于STK11基因种系突变所致的常染色体显性遗传，而相关研究表明半数以上的散发宫颈MDA病例存在STK11基因突变[8]。
临床上宫颈MDA早期症状不典型，进展期主要表现为大量阴道排液，也可表现为不规则阴道流血，接触性出血少见。其中阴道流液较为常见，但易与女性下生殖道炎症所致阴道分泌增多相混淆。体征不特异，宫颈MDA多为内生性生长，子宫颈外口多呈光滑或糜烂状，子宫颈肥大，病灶多位于子宫颈管中上部，形成所谓的“桶状”子宫颈，而无肉眼可见的外生性病灶，甚至细胞学检查及宫颈表面活检均无法检出，此为宫颈MDA延误诊断另一主要原因。因此，临床上细胞学筛查(TCT)及宫颈管搔刮(ECC)取材应当尽量充分，针对异常阴道流液患者应高度警惕，诊断困难者因及时行宫颈管深部活检，及早明确诊断。超声检查可表现为多发囊性病变或实性变，病灶边缘光滑，周围血管增多，其与宫颈肌瘤囊性变的鉴别要点为MDA伴有病灶周围的血管增生；MDA的MRI特征表现为特异性的“宇宙征”，即中央为较小的囊性或实性病灶，周围包绕着较大的囊肿，尤其是T1W1序列低信号，T2W2序列呈高信号，此特点为MDA与宫颈肌瘤囊性变的MRI表现区别之处。根据《子宫颈胃型腺癌临床诊治中国专家共识(2021版)》[9]宫颈MDA治疗同宫颈鳞状细胞癌类似，手术为主，以广泛性全子宫双附件切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结清扫术为基本术式，考虑胃型腺癌应同时行大网膜切除术+阑尾切除术以全面分期。术后辅助化疗及放疗，因腺癌放疗不敏感，宜行同期放化疗。宫颈MDA虽分化良好，但高度侵袭，易发生早期转移，预后不良[9]。本例患者虽临床分期较早(IB3期)，病灶局限于宫颈，但已发生盆腔淋巴结转移，目前术后20余天，限期放化疗及严密随访。
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6 张和平,汪勤,赵彩霞,等.宫颈胃型腺癌2例细胞学及组织学特征观察.诊断病理学杂志,2009,27:682-683.
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9 张国楠,向阳,王登凤,等.子宫颈胃型腺癌临床诊治中国专家共识(2021版).中国实用妇科与产科杂志,2021,37:1131-1136.