·病例报告·
鲍温病(Bowen′s disease,BD)是皮肤原位鳞状细胞癌，约3%～5%会转化为浸润性鳞状细胞癌[1]。妊娠合并乳头BD临床发病率低，一旦发生因乳头解剖结构的特殊性，癌细胞通过输乳管扩散的几率增加[2]，患者承受较大的心理压力，生育忧虑水平升高，进而影响妊娠结局[3-4]。因此需要尽早识别、尽快治疗，在确保母亲安全，尽可能保护胚胎的正常发育。
本文回顾分析山东中医药大学附属医院中西医结合生殖与遗传中心2020年收治的1例体外受精-胚胎移植术(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)后宫内单胎妊娠合并左乳头BD病例，并对相关知识进行归纳，总结其特点，希望引起妇产科、皮肤科及肿瘤科医生的注意和重视，能在临床工作中对该病进行早诊断、早治疗、科学施救，以更好地保护女性生殖健康。
患者，女性，35岁。2020年5月患者因“女方双侧输卵管不全梗阻，男方少弱精子症”于本中心行IVF-ET助孕治疗。患者术前查体：一般情况良好，腋下浅表淋巴结未触及肿大；实验室检查：三大常规(血、尿、大便)、肝肾功、优生四项、乳腺B超、妇科B超、HPV筛查等均未见异常；男方精液检查为少弱精子症：精子浓度12×106/mL，正常形态率3%，前行运动精子9%。
予以常规拮抗剂方案行控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation,COS)，具体用药为注射用重组人促卵泡激素(商品名：金赛恒，国药准字S20150007)、注射用尿促卵泡素(商品名：丽申宝，国药准字H20052130)、注射用醋酸西曲瑞克(商品名：思则凯，进口药品注册证号H20140476)。促性腺激素(Gonadotropins,Gn)(包括金塞恒、丽申宝)使用10 d，使用总量为2 625单位，时机成熟后，予以注射用绒促性素(国药准字H44020674)10 000单位扳机，扳机日雌二醇(E2):1 981.00 pg/mL。36 h后常规取卵，取卵日E2:886.00 pg/mL，共获卵4枚，体外培养，成胚3枚(均为优质胚胎)。
取卵后3日测E2:901 pg/mL，孕酮(P):40 ng/mL，内膜情况良好，予以鲜胚移植2枚胚胎，未孕。2020年9月11日于本中心行自然周期下冻融胚胎移植术，移植1枚胚胎，术后予黄体酮注射液(国药准字H33020828)、黄体酮软胶囊(商品名：来婷，国药准字H20040982)补充孕激素，自拟中药参芪寿胎丸方加减补肾滋阴、固冲安胎。2020年9月25日于本中心查血激素：E2:411.00 pg/mL，P:40.00 ng/mL，β-hCG:236.28 IU/L；2020年10月7日查B超提示：宫内早孕(符合5+周)，治疗方案同前。
既往史：2019年10月患者无明显诱因出现左侧乳头处皮肤黑色鳞屑样结痂，无红肿疼痛，无瘙痒，未见脓性渗出，未予系统检查及治疗。患者既往体健，否认砷剂等毒物接触史及外伤史，否认家族成员中有类似疾病。
整个辅助生殖治疗期间，左侧乳头处皮肤黑色鳞屑样结痂持续存在，无加重迹象，无红肿疼痛、渗出、瘙痒等不适。孕后患者考虑哺乳问题，遂于本院乳腺科行系统检查，乳腺B超及钼靶示：左乳结节(复合纤维腺瘤声像图，BI-RADS分类：3类)；局部组织切片病理示：左乳头形态较符合乳头paget病；行免疫组化示：ER(0)，PR(0)，Her-2(0)，p53(+)，E-Cad(+)，p63(+)，ki-67阳性率60%，病理诊断为：(左乳头)BD。经乳腺科、皮肤科、肿瘤科及本中心深入研讨后，考虑患者妊娠需求，暂缓治疗。
1.何为BD:BD是皮肤原位鳞状细胞癌，是非常早期的皮肤恶性肿瘤，于1912 年Bowen首次报道[5]。皮损早期一般表现为红斑，圆形或椭圆形逐渐扩大，外形不规则，表面常覆有角化性鳞屑，边界清楚，可稍隆起，可伴有不同程度的结痂、脱屑，甚至糜烂和渗出；全层细胞可表现为非典型增生，伴有细胞核的多形性，约5%的患者可进展为浸润性[6-8]。
BD多发于中老年人，可发生在任何部位皮肤和黏膜，以躯干、四肢多见，病程缓慢，可迁延数年至数十年。本病的确切病因及发病机制并不清楚，可能与长时间暴露于各种危险因素下有关：(1)长期接受日光暴晒：典型的BD多发于日晒部位。有研究表明，较高的每日平均紫外线辐射与较高的非黑素瘤皮肤癌(基底细胞癌、鳞状细胞癌)发生率相关，且皮肤白皙是另一个主要危险因素[9-10]；(2)HPV感染：WHO 已将HPV感染纳为其发病的主要因素。生殖器受累通常与高风险致癌性HPV相关(16、18、31、33)，而生殖器外病变通常与其他亚型相关。多项研究发现，高危型HPV-16亚型感染与BD发生密切相关[11-14]；(3)砷接触：除直接毒性外，砷是国际癌症研究机构(IARC)宣布的I类致癌物，皮肤是砷毒性的首发表现[15]。砷诱导癌变的确切病理生理机制仍不清楚，可能与活性氧化应激增加导致染色体异常、生长失控和免疫异常有关[16]。Chanda等[17]学者研究发现，暴露于砷的个体的DNA中存在p53基因和p16基因的关键启动子区域的DNA超甲基化与BD的发生密切相关； (4)创伤或外界局部刺激：有报道1例患者BD发生在胸腔穿刺部位，且是穿刺后5年才发生，具体机制尚不清楚[18]。另有部分BD可能发生在外伤或虫叮咬之后。
BD在组织学检查前行皮肤镜(dermoscopy)检查是必要的，Argenziano等[19]学者于2004年首次在文献中描述了BD的皮肤镜特征。Mazzilli等[20]对5个组织学已经确认的色素性鲍温病(pigmented Bowen′s disease,pBD)进行了反射共聚焦显微镜(reflectance confocal microscopy,RCM)检查，结果确认了非典型蜂窝状图案的存在以及非典型、角化不良和纺锤体和树突状细胞的存在是pBD中最相关的特征。皮肤镜和反射共聚焦显微镜的临床应用明显提高了皮肤鳞状细胞癌的诊断准确性。但组织病理学仍是BD明确诊断的“金标准”[21]。免疫组学检测可进一步鉴别BD，避免漏诊误诊。王晓开等[6]回顾性分析64例BD患者，其免疫组化染色结果显示CK-P、CK5/6、CK14、p63、p40均为阳性，ki67阳性为30%～50%，p53阳性为30%～50%。另有研究显示[22]，p53和p16蛋白在BD中表达阳性率均高于正常皮肤组织(P<0.05)，且BD中p53和p16蛋白的表达呈正相关性(rs=0.402,P<0.05)。本例患者免疫组化提示p53(+)，p63(+)，与其文献研究结果一致。
目前，针对BD的治疗方法有手术切除、光动力学疗法(photodynamic therapy,PDT)、咪喹莫特5%乳膏或5-氟尿嘧啶乳膏外用、冷冻疗法、激光疗法等。考虑到其潜在的恶性转化风险，手术切除仍是首选治疗方法[23]。但是对于多发性或较大面积的BD，手术切除往往损伤过大，影响恢复及美观。PDT是近年来新兴的一种治疗方法，联合应用光敏剂及相应光源，通过光动力反应产生细胞毒性，导致细胞受损乃至死亡，选择性破坏病变组织[24]，目前已广泛应用到皮肤疾病及肿瘤等的治疗中。有学者[25-26]系统评价了PDT治疗BD的临床效果，结果显示，PDT组治愈率及美容效果均明显高于5-氟尿嘧啶乳膏外用及冷冻疗法，且红光光源的疗效优于绿光。
2.妊娠合并BD是否要终止妊娠：目前，尚无妊娠合并皮肤BD诊治指南及相关专家共识，但左乳头BD究其病类属于乳房表面恶性肿瘤，研究表明[27-28]，妊娠合并BD首选手术治疗，手术治疗虽对妊娠期妇科恶性肿瘤患者保留胎儿提供了可能，但有早产、流产和感染等相关风险，所以，需要更多的临床证据为临床医生在保障良好母婴、肿瘤结局的基础上提供更安全的术式。
对妊娠合并BD的患者，不建议行放化疗治疗，因孕早期新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)可能致胎儿畸形[29]，任何抗癌药物及射线的辐射对发育中的胎儿均可能存在影响。在决定是否继续妊娠之前，应针对治疗方案的绝对益处和潜在风险详细分析，充分告知患者妊娠期间接受抗肿瘤治疗对胎儿可能存在的风险，并尊重患者的意愿。所以，多数放化疗方案的有效性和安全性是在孕中晚期妇科恶性肿瘤的基础上进行的研究，其目的是在保证母婴安全的情况下，有效控制妇科恶性肿瘤的进展，但尚需更长期的随访和更多的临床数据研究，以明确评估肿瘤结局及新生儿的安全性。基于案例的特殊性，为避免误诊，漏诊情况，对此类孕产妇进行诊治时，需要肿瘤科、妇产科、皮肤科及病理科等多学科医生综合讨论权衡，最大程度地减少患者及其家属的痛苦，对于不同患者给予个体化治疗，在医疗安全的前提下，尽量继续妊娠，以获得更好的母婴结局。
3.结语：对该患者进行了1个月的随访后发现，该患者已因胚胎停育行药物流产术。究其胎停原因，可能与妊娠期间合并左乳头BD所造成的心理压力有关，在长期精神压力的刺激下，以及反复会诊、求诊时来回奔波造成过度劳累担忧，都有可能影响体内胚胎发育，导致胚胎停育。随后，患者于当地医院行PDT，左侧乳头处皮肤黑色鳞屑样结痂脱落消失，恢复正常皮肤形态。现已治疗后半年，无复发迹象。
本病例虽临床病案较少，发生率较低，但一旦发生危害母胎健康，本文通过文献研究及临床观察对该病进行归纳总结，希望引起妇产科、乳腺科及皮肤科的注意和重视，尽可能在临床工作中对该病做到早诊断、早治疗、科学施救，以更好地保护女性生殖及母婴健康。另外，若发生妊娠合并其他症状时，在告知患者病情的同时，需及时安抚病人情绪，做好宣教工作，同时请相应科室会诊，确立最优诊疗方法，以期获得更好的母婴结局。
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