妊娠期糖尿病患者孕中期糖化血红蛋白水平与孕中晚期胎盘功能早熟的相关性分析

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指在妊娠期间首次发生或发现的糖耐量异常[1]，是产科常见病、多发病，发病率在国内孕妇中高达10%，且逐年增高[2]。胎盘作为联系母体与胎儿的重要组织器官，对妊娠的维持和妊娠结局至关重要，近年来，胎盘成为GDM引起各种类型母婴并发症机制研究的热点。但既往研究大多集中在GDM患者分娩时胎盘超微结构改变的观察及其胎盘血管内皮细胞损伤过程的机制[2]。关于GDM患者孕中期血糖控制水平与后续孕期胎盘功能减退(如胎盘早熟)相关性的临床研究尚未见报道。胎盘老化主要表现为胎盘生长减慢甚至停止，常伴有胎盘功能减退[3]，胎盘早熟可能会加速胎盘老化的进程。

研究显示，糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)水平作为GDM孕妇血糖控制效果的衡量指标，对妊娠结局有较好的预测作用[4-5]。因此，本研究拟从胎盘功能学改变结合GDM孕妇孕中期血糖控制情况，系统探讨孕中期血糖控制情况与孕期胎盘功能早熟发生风险之间的相关性，为GDM的孕期规范化管理及妊娠结局的改善提供依据。

对象与方法

1. 研究对象：回顾性选取2014年1月至2016年9月在广州市妇女儿童医疗中心进行常规产前检查至分娩的GDM 孕妇作为研究对象。GDM 的诊断参照《妇产科学》(8版)的GDM诊断标准[6]，于孕24～28周行75 g葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)，空腹血糖，服糖后1 h和2 h血糖值正常值应分别低于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L和8.5 mmol/L，任何一项血糖值等于或超过上述标准，即诊断为GDM。纳入标准为(1)单胎妊娠，(2)孕24～28周行OGTT检查和HbA1c检测者，(3)自然妊娠，(4)孕前无急慢性疾病史。排除标准：(1)多胎妊娠，(2)合并肝脏、肾脏、心脏等重大疾病者，(3)妊娠前糖尿病患者，(4)资料不全者。本研究经广州市妇女儿童医疗中心医学伦理委员会审查并批准。

2. 血糖控制：参照《2014年妊娠合并糖尿病诊治指南》[7]，由本院产科医师制定，从健康教育、饮食管理、营养分配、三餐的能量控制范围和运动量等方面对患者进行治疗指导。应用胰岛素治疗的糖尿病孕妇，推荐每2个月检测1次HbA1c。

3. 资料收集：资料信息均来自本院电子病历系统，包括研究对象的一般特征，包括怀孕年龄，孕期身高，体重，孕期增重，孕次，不良孕产史(自然流产、异位妊娠、死胎、死产史等)，糖尿病家族史，分娩方式等，孕期检测指标，包括孕中期OGTT三次血糖水平，孕中期(24～28周)HbA1c，孕中晚期(24～40周)超声检查和胎盘功能分级，新生儿体重和妊娠结局等。

4. 相关指标定义：为分析不同HbA1c水平对妊娠结局的影响，将HbA1c分为四组，即HbA1c≤6.0%，6.0%<～≤6.5%，6.5%<～≤7.0%和HbA1c>7.0%。将75 g OGTT检测结果中仅其中1项时间点血糖异常为GDMⅠ组，2项时间点血糖异常为GDMⅡ组，3项时间点血糖异常为GDM Ⅲ组。

胎盘功能定义及分组：采用Grannum分级[8]方法对胎盘功能进行评价，即根据妊娠各期胎盘绒毛膜板、胎盘实质及基底板的回声和形态把胎盘分为4级(0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级)；根据胎盘的发育成熟度是否超过了相应的孕周来衡量胎盘功能是否存在减退和早熟(0级：≤28周，Ⅰ级：28<～≤36周，Ⅱ级：36<～≤40周，Ⅲ级：>40周)，鉴于>40周的孕妇理论上只存在胎盘功能晚熟和正常的现象，故本研究仅将≤40周的研究对象排除晚熟组之后分为胎盘功能早熟组和胎盘功能正常组，并记录对应的胎盘功能检查孕周。

5. 统计学处理：采用R3.4.3软件进行统计学分析。按胎盘功能早熟与否分组对研究对象一般人口特征进行描述，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料采用例数和百分比(%)表示，组间比较采用卡方检验。不同HbA1c水平与胎盘功能早熟的相关性分析：单因素采用Kaplan-Meier分析；多因素采用Cox回归模型，计算回归系数β，风险比HR值及其95%置信区间(confidence interval，CI)。检验水准α=0.05。

结果

1. 研究对象一般人口特征：本研究从2 224名GDM孕妇中，筛选出1 678名符合要求的研究对象，其中胎盘功能早熟组396例，发生率为17.8%(396/2 224)。胎盘功能早熟组孕妇空腹血糖、孕期增重及HbA1c水平，均显著高于胎盘功能正常组，并且差异均有统计学意义。孕妇年龄，孕前BMI，糖尿病家族史，不良孕产史组间均无差异。见表1。

2. 不同HbA1c水平的胎盘功能早熟发生率：如表2所示，不同HbA1c水平胎盘功能早熟的发生率不同。随着HbA1c水平的升高，胎盘功能早熟的发生率呈显著增加的趋势(P<0.001)，HbA1c>7.0%水平组的胎盘功能早熟发生率(38.0%)是HbA1c≤6.0组发生率(20.8%)的1.83倍。

3. 不同HbA1c水平下胎盘功能早熟发生的Kaplan-Meier曲线：Kaplan-Meier分析结果显示(见图1)，不同HbA1c水平胎盘功能早熟的发生率不同(log-rank P=0.0003)，发生早熟的平均孕周随HbA1c水平升高而不断提前(35.21周→34.79周→34.68周→33.26周)。

4. 不同HbA1c水平下胎盘功能早熟发生风险的多因素分析：多因素Cox回归模型调整孕妇年龄、孕前BMI、孕次、不良孕产史、糖尿病家族史和OGTT异常值个数后，与HbA1c水平≤6.0%的患者相比，HbA1c水平在6.0%<～≤6.5%、6.5%<～≤7.0%和>7.0的患者发生胎盘功能早熟的风险HR值分别为1.27(95% CI：1.01～1.59)、1.66(95% CI：1.19～2.32)和1.96(95% CI：1.20～3.22)，风险HR值差异均有统计学意义(表3)。

讨论

HbA1c是葡萄糖进入红细胞后与血红蛋白缩合重排后形成的醛酮结构，红细胞内没有分解醛酮的酶，该过程为一相对连续、不可逆、缓慢的非酶促反应变化。可见，HbA1c水平只与红细胞寿命和该时期体内血糖的平均浓度有关，与每天的葡萄糖波动、运动或食物等无关，可反映个体过去2～3个月平均血糖水平。妊娠期红细胞寿命缩短，导致HbA1c水平生理性下降。妊娠期HbA1c的水平更能反映GDM的严重程度有关[9-10]。

胎盘作为母亲与胎儿之间的纽带，是维持妊娠的重要临时器官。它承担着物质交换、代谢、分泌激素、防御以及合成等多项生理功能，胎盘功能的变化将会不同程度地影响胎儿的宫内发育。1979年由Grannum等[8]根据胎盘基底板、实质和绒毛膜板的回声强弱把胎盘图像分为0级～Ⅲ级。胎盘成熟为渐进过程，成熟度在各孕周分布幅度较大。目前，超声胎盘成熟度分级已广泛应用于产科胎儿成熟度和胎盘功能的监护，提前出现的Ⅲ级胎盘成熟度与伴有胎盘功能下降的妊娠并发症如妊娠高血压、胎儿宫内生长受限、羊水过少的发生率增加有关[11-12]。近年来，鉴于胎盘的重要作用，研究开始集中于GDM患者胎盘超微结构及妊娠结局，研究发现胎盘超微结构改变可影响胎盘与胎儿间的供血和供氧功能，导致胎儿生长受限、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息、甚至胎死宫内等发生，是GDM患者发生不良妊娠结局的重要原因之一[13-14]。由于胎盘生长是一个连续的过程，因此妊娠中期或晚期的血糖控制可能对胎盘的生长发育有更显著的影响[15]。本研究显示，随着孕中期HbA1c水平的升高，孕妇后续发生胎盘功能早熟的风险显著增加，多因素分析显示，在控制了孕妇年龄、孕前BMI、同期OGTT异常值个数等潜在混杂因素后，HbA1c>7.0%组与≤6.0%组相比，胎盘功能早熟发生风险增加了96%(HR=1.96)。同时，高水平HbA1c组发生胎盘功能早熟的平均孕周也较低水平组提前了近2个孕周(35.21周→33.26周)。这可能与胎盘合体滋养细胞受高血糖持续刺激，引起胎盘合体滋养细胞的损伤如微绒毛排列紊乱肿胀、线粒体及内质网肿胀，导致GDM孕妇的胎盘超微结构发生改变[2]，从而影响胎盘功能进而发生早熟有关。然而，关于HbA1c水平与胎盘功能早熟之间相关性的研究有限。

此外，本研究结果还显示，不同HbA1c分组和胎盘功能分组与胎儿生长发育迟缓、羊水过少、胎儿宫内窘迫等不良妊娠结局的相关性一致(P均<0.05)，从侧面证实了高HbA1c水平与胎盘早熟的关联性。既往改善GDM妊娠结局的研究主要从疾病诊断后临床控制血糖的角度出发，本研究从另一个角度说明孕妇GDM诊断前孕早期和孕中期血糖管理的重要性。本研究优势在于收集了较大样本量的GDM孕妇群体，且采用多因素Cox回归模型，控制了孕妇年龄、孕期BMI、同期OGTT血糖异常值个数等潜在混杂因素的影响。然而，本文也存在一些不足，首先，本文为回顾性研究，存在回顾性临床流行病学研究天然的不足，如缺乏研究对象在血糖干预后的HbA1c动态监测数据，因此，无法确定HbA1c水平降低后能否延缓胎盘功能早熟或老化，需要进一步的前瞻性研究确定；其次，胎盘功能的检测是非连续性的，所以本研究观察到的胎盘早熟发生的孕周是迟于真实发生时间的，即本研究低估了胎盘功能早熟的发生时间点。

综上所述，孕中期HbA1c水平越高，发生胎盘功能早熟的风险越高，发生胎盘功能成熟的时间越提前。因此，应加强怀孕后孕早期和孕中期血糖管理，减少或避免孕妇诊断GDM后的胎盘功能早熟，减少不良妊娠结局的发生。

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