·病例报告·
Alport综合征(Alport syndrome，AS)是最常见的遗传性肾小球肾炎之一，往往起病隐匿，以血尿和/或蛋白尿、感音性耳聋及进行性肾功能减退为主要临床特点，诊断需结合临床表现、家族史、肾组织病理及基因突变分析等综合判断，预后差、儿童期即可进展至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)[1-2]。
急性链球菌感染后肾小球肾炎(acute post-streptococcal glomerulonephritis，APSGN)是最常见的原发性肾小球肾炎之一，与A组链球菌感染(主要是肾炎相关链球菌纤溶酶及链球菌致外毒素等因素)密切相关，近年的研究认为靶向因子B的自身抗体作为补体替代途径激活的促发因子、参与了APSGN的发生[3]。临床表现往往急性起病，以血尿和/或蛋白尿、高血压、肾功能异常等为特点，其典型的病理表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎，预后良好[4-5]。
AS和APSGN都是儿科临床常见的肾脏疾病之一，目前尚无二者同时罹患的病例报道。本文报道了2例以APSGN起病，最终确诊合并AS的儿童患者，并结合文献进行复习。
病例1，患儿，男，7岁，主因“反复血尿1月余”于2020年2月19日入住河北省儿童医院肾脏免疫科病房。患儿入院前1月内2次感染后迅速出现肉眼血尿，病初表现为肾小球源性血尿、蛋白尿、浮肿，化验ASO增高(712 KIU/L)、补体C3下降(0.037 g/L)，补体C4正常，抗链球菌感染后2周转为镜下血尿，持续约2周余。此次入院前1周感染后再次出现肉眼血尿，化验补体正常，抗感染治疗无效，进而行肾穿刺活检。免疫荧光：肾小球3个，IgM+，余IgA、IgG、C3、C4、C1q、FRA均阴性，Ⅳ胶原α2链染色阳性，α5链染色阴性。光镜下：2条皮髓交界组织，肾小球15个，系膜细胞轻度弥漫增生，肾小管上皮颗粒、空泡变性，肾间质及小血管未见明显异常，诊断：肾小球轻微病变。电镜：肾小球呈节段性系膜细胞和基质轻度增生，基底膜弥漫变薄(130～250 nm)，未见明显致密层分层状改变，基底膜内少量电子致密物沉积，上皮足突广泛融合，肾间质少量淋巴细胞浸润。电镜诊断：轻度系膜增生性肾小球肾炎，早期Alport综合征？薄基底膜病？不除外感染后肾炎消散期改变。基因突变分析(遗传性肾脏疾病，二代测序)：COL4A5基因exon4-41半合子缺失，母亲携带该位点变异(杂合)，父亲正常。入院后主要化验检查：尿常规蛋白2+，红细胞100～300/HP；肾早期损伤指标尿尿微量白蛋白560 mg/L，转铁蛋白103 mg/L，NAG酶38 U/L，a1微球蛋白25.60 mg/L；尿蛋白定量24 mg/kg/24 h；矫正肌酐清除率162.33 mL/min/1.73 m2；血生化示白蛋白29.1 g/L，总胆固醇6.29 mmol/L，肌酐34 umol/L，尿素氮6.83 mmol/L；ASO增高(351 KIU/L)，血常规、感染筛查、补体、多种自身抗体、免疫球蛋白、肝功能、心肌酶及血沉等无明显异常。泌尿系超声示双肾大小及皮质厚度正常，双肾实质回声稍增强。纯音测听双耳轻度感音性耳聋；眼科裂隙灯及眼底检查双眼无AS典型病变。诊断：(1)急性链球菌感染后肾小球肾炎(恢复期)；(2)Alport综合征，X连锁显性遗传型。给予贝那普利口服，2周后转为镜下血尿，随访中。
病例2，患儿，男，7岁，主因“浮肿、肉眼血尿、高血压3月，发现血肌酐升高1月余”于2019年3月6日入住河北省儿童医院肾脏免疫科病房。患儿3月前因“浮肿、肉眼血尿、高血压”，于当地化验尿常规：蛋白3+，红细胞满视野；抗链O增高(638 KIU/L)，补体C3下降(0.126 g/L)，C4正常，血肌酐66 umol/L，诊断“急性链球菌感染后肾小球肾炎”，给予抗感染、利尿、降压及对症等治疗2周患儿浮肿消退、血压正常，复查血肌酐52 umol/L，继而尿色转为黄色。2月前于当地复查尿常规潜血3+，血肌酐56 umol/L，血清补体逐渐趋于正常。1月前复查尿常规潜血2+，血肌酐呈上升趋势，波动于71～84 umol/L，尿色始终正常，且无浮肿及尿量减少等，为进一步治疗来本院。入院后化验血常规三系大致正常，尿常规蛋白-至+-，尿红细胞5～25/HP，潜血+至2+；肾早期损伤指标：尿转铁蛋白4.27 mg/L ，微量白蛋白87.7 mg/L，余正常；尿蛋白定量0.13～0.25 g/24 h；抗链O 316～349 KIU/L，补体正常；血肌酐81.5～86.4 umol/L，矫正肌酐清除率74.7～82.5 mL/min/1.73 m2；自身抗体、抗核抗体、血管炎四项及抗肾小球基底膜抗体均阴性。泌尿系超声双肾大小正常，实质回声稍增强。进一步检查发现双耳感音性耳聋，高频下降明显；眼科裂隙灯及眼底检查双眼无AS典型改变。肾活检病理结果：免疫荧光IgM +/-，IgA+/-系膜区颗粒沉积，余IgG -，C3 -，C4 -，FRA-，C1q -，Ⅳ胶原α2链染色阳性、α5链染色阴性。光镜可见42个肾小球，系膜细胞及基质局灶节段轻度增生，7个肾小球节段硬化伴粘连，肾小管上皮细胞颗粒、空泡变性，少量管型，灶状萎缩；肾间质灶状、单核细胞浸润伴纤维化；小血管壁稍增厚。诊断：局灶节段性肾小球硬化症。电镜：肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，节段性内皮细胞增生，基底膜厚薄不均、厚度异常，上皮足突广泛融合、微绒毛化，肾小管上皮细胞溶酶体增多、部分萎缩，肾间质少量淋巴细胞浸润，可见泡沫细胞。电镜诊断：局灶节段性肾小球硬化症，Alport综合征不除外。基因突变分析(遗传性肾脏疾病，二代测序)：COL4A5基因c.3427G>T，(p.G1143S)半合子变异，母亲携带该位点变异(杂合)，父亲正常。临床诊断：(1)Alport综合征，伴X染色体显性遗传型；(2)急性链球菌感染后肾小球肾炎恢复期。给予慢性肾脏病管理，肾功能未再进展恶化，随访中。
总结2例患儿病例特点：(1)均为学龄期儿童，急性起病。(2)临床主要表现为肉眼血尿、伴蛋白尿及浮肿，化验提示ASO增高，补体C3下降，且补体8周内恢复正常，符合链球菌感染肾小球肾炎临床诊断，但1例表现为反复肉眼血尿、1例表现为肉眼血尿消失但肾功能异常。(3)光镜病理分别为肾小球微小病变和FSGS；Ⅳ胶原α5链染色阴性；电镜均表现为肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，均有不同程度基底膜改变(1例为广泛变薄，1例为厚薄不均、厚度异常)，1例可见基底膜内少量电子致密物沉积(考虑为APSGN恢复期改变)。(4)基因结果均为COL4A5突变。结合临床表现、肾脏病理及基因突变分析结果，支持Alport综合征合并急性链球菌感染后肾小球肾炎诊断。
AS为遗传性Ⅳ胶原a3、a4、a5链缺陷所致的基底膜病变，早期肾脏表型差异较大，可合并肾病综合征等；APSGN主要是A组β溶血性链球菌的特异性致肾菌株感染引起的，二者均为临床常见的肾小球肾炎，目前尚无二者合并发病的病例报道。本文报道2例AS合并APSGN儿童病例，并结合文献进行复习。
首先，临床表现方面，APSGN主要为学龄期儿童链球菌感染后2周左右，出现浮肿、血尿、蛋白尿和高血压，辅助检查提示抗链O异常增高，补体C3降低、且8周内多可恢复正常，预后良好[6]。AS起病隐匿，主要表现为血尿和/或蛋白尿，早期常无明显临床症状，临床表型差异较大；部分伴有感音神经性耳聋、眼部病变等肾外器官累及，预后差，约3%的患儿在儿童期进展至终末期肾病[7-8]。本组2例患儿均为学龄期发病，病初主要表现为肉眼血尿、蛋白尿及浮肿，化验提示抗链O增高、补体C3降低，临床符合APSGN诊断，给予清除链球菌感染、对症治疗后，肉眼血尿消退、补体C3均恢复正常，抗链O滴度呈下降趋势。但治疗随访过程中，1例表现为反复肉眼血尿、1例表现为肾功能异常伴镜下血尿，1例伴有感音神经性耳聋，基因结果均为COL4A5突变。
其次，肾脏病理方面，APSGN急性期其病理应为弥漫性毛细血管内增生性肾小球肾炎，但肾组织Ⅳ胶原α5链染色应正常，且电镜下无基底膜病变[5]。AS光镜下无特异性改变，肾小球可表现为轻微病变、系膜增生性肾小球肾炎、新月体肾炎或肾小球硬化，肾间质可见成簇分布的泡沫细胞；免疫荧光沉积可无或非特异性，肾组织Ⅳ型胶原α3～5链染色多阴性；电镜下典型病变为肾小球基底膜广泛薄厚不均，可见广泛或部分肾小球基底膜致密层撕裂、分层，伴或不伴足突融和[9]。但本文报道2例患儿肾穿刺时间分别为病程1月后和3月后，APSGN均已临床治愈，肾脏病理光镜分别表现为肾小球轻微病变和FSGS。二者肾脏病理均不存在APSGN典型病理改变。电镜下、前者可见基底膜内少量电子致密物沉积，2例均存在肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，基底膜厚薄不均、厚度异常，提示合并AS的可能性。
再次，治疗方面，二者病初表现为典型的APSGN，给予清除感染灶及对症治疗后，临床症状消失、且补体均8周内恢复正常。但1例出现感染后反复肉眼血尿，再次抗感染治疗无效。1例APSGN已临床治愈，但出现持续肾功能异常且血肌酐进行性增高，对症治疗效果不佳。目前AS尚缺乏有效治疗方法，推荐肾素血管紧张素抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibition，ACEI)或(AT1 receptor blocker，ARB)类为一线药物，不推荐应用包括钙调磷酸酶抑制剂在内的免疫抑制剂治疗[10-11]，近年来，靶向药物的临床研究也比较热门，但尚未投入临床且疗效并不确切[12]。因此，本文报道中1例患儿应用贝那普利，另外1例患儿予慢性肾脏病一体化管理，均未应用激素及免疫抑制剂，目前随访病情尚未进展。APSGN预后良好，但X连锁显性遗传COL4A5基因突变的AS患者，男性预后较差，多数成年后进展至ESRD，女性患者预后相对较好[13]。本报道2例患儿均为男性患儿，1例已出现肾功能异常，目前已给予慢性肾脏病一体化治疗，远期可行肾脏替代或肾移植治疗[14-15]。
最后，本报道2例患儿均在AS基础上合并了APSGN，目前尚未见国内外文献报道。但有报道AS可同时合并其他肾脏病、ASPGN可同时合并其他疾病，均以个案报道为主。AS可合并原发性肾病综合征，常常以肾病综合征起病，且病初激素敏感，但激素减量或感染后多次反复，肾活检病理表型为肾小球轻微病变、局灶节段性肾小球硬化，伴有肾小球基底膜改变(广泛厚薄不均及致密层撕裂等)[16]。AS也可合并IgA肾病，早期表现为激素耐药型肾病综合征，环磷酰胺及环孢素等免疫抑制剂可部分缓解，肾脏病理表型为系膜增生性IgA肾病，伴肾小球基底膜病变[17]。Gillion 等[18]报道了1例病初仅诊断AS的患者，治疗过程中发现其同时合并ANCA相关性小血管炎，加用免疫抑制剂后临床症状慢性缓解；McDonnell等[19]报道了1例男性AS患者，肾功能稳定的情况下，出现肾血钾持续升高，最终证实合并4型肾小管酸中毒，经激素治疗后血钾正常。APSGN亦可合并其他疾病、包括肾脏病同时发生。王硕等[20]报道了1例以过敏性紫癜皮疹及关节肿痛为首发表现合并APSGN的儿童患者，最终肾活检病理结果证实符合典型的APSGN 改变即毛细血管内增生性肾小球肾炎的病理改变外，免疫荧光显示在系膜区以IgA沉积为主的过敏性紫癜性肾炎的病理改变。有研究[21]认为输尿管返流患者合并APSGN可迅速进展至急性肾功能衰竭、预后更差；另外，APSGN患儿急性期尿酸排泄较少，可导致和加重高尿酸血症和并发痛风性关节炎。
总之，Alport综合征及急性链球菌感染后肾小球肾炎均为儿科较为常见的肾小球疾病，二者可以合并发生。AS起病隐匿，而APSGN临床表现较为突出，患儿常常以APSGN起病，继而在随访及治疗过程中进一步发现AS。因此，临床中APSGN恢复期患儿再次出现肉眼血尿或肾功能进行性恶化，应警惕有无合并AS等其他遗传性肾脏疾病可能，避免漏诊和误诊。
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