健康和疾病的发育起源(Developmental Origins of Health and Disease,DOHaD)理论是指除成人期的生活方式和基因遗传外,如果生命早期经历了不良的环境因素(包括营养),将会影响某些成人期非传染性疾病的发生风险[1]。该理论最早可追溯至1995年的“胎儿起源假说”,Baker在BMJ上发表文章指出,胎儿在孕中期到孕晚期出现营养不良,会永久性地改变机体的结构、功能与代谢,增加冠心病的远期风险[2]。基于此,相关研究层出不穷,由于出生后发育可塑期的婴儿生长情况也对成人期疾病的发生发展存在一定的影响,2004年国际上才正式提出DOHaD理论[3-4]。既往相关研究表明,生命早期营养不良带来的长期效应可能会增加成年期甚至老年期罹患糖尿病等慢性疾病的风险[5]。因此,关注生命早期营养和发育状况对于人类全生命周期健康具有重要的理论和现实意义。全球学者基于DOHaD理论开展了大量研究,相关动物实验和人群研究数量呈现持续增长的态势,但该领域的研究热点和前沿趋势仍不明确[6]。
Citespace是陈超美教授团队基于Java语言开发的一款用于数据分析和信息可视化的软件,通过绘制知识图谱可视化当前学科的知识架构、演变路径等,识别热点主题,探索某一科学领域潜在的发展趋势[7]。至今,涉及整个DOHaD领域的权威性的综述的数量较少,借助计算机辅助工具对DOHaD理论相关文献进行计量和主题演变趋势类的研究更是空白。基于此,本研究通过Web of Science收集发表于2005—2020年间的DOHaD理论研究相关文献,通过Citespace软件对其进行可视化分析,探索DOHaD理论的科研合作网络、研究热点和前沿,为推动全球DOHaD理论的进一步发展提供参考依据。
资料与方法
一、资料来源及文献检索策略
检索Web of Science数据库核心数据合集,检索式为TS=“DOHaD” OR TS= “Developmental Origins of Health and Disease”,文献类型设定为“article or review”,检索时间跨度设置为2005年1月1日—2020年12月31日,共得到1 019篇文献。经人工筛选排除不符合研究主题的,作者为本刊编辑部或文献快报及其他非学术类文献,最终获得有效文献1 008篇。将数据下载为全记录文本格式。检索截止时间为2021年1月8日。
二、研究方法
将下载至目标文件中的纯文本信息导入CiteSpace V,去重后仍获得文献1 008篇。设置参数如下:时间跨度设置为2005—2020年,时间分区间隔为“1”年;文本处理功能区和连线方式保持默认选项;阈值项选择“ToP N”,设置为50,即选取每年切片内出现最多的前50个高频节点数据;节点类型分别选择国家、研究机构、作者和关键词进行共现分析,绘制可视化图谱,并运用CiteSpace的突现词探测技术生成关键词突现强度排序表。共现分析结果中的中心性是衡量网络图谱中节点重要程度的指标。中心性数值越高,节点的重要性越大[7]。
结 果
一、发文量
2005—2020年全球DOHaD理论相关研究发文共计1 008篇,其中研究性文章694篇、综述314篇,年均发文量约为63篇,总体呈增长趋势。其中,2005—2010年发文量数量较少;2013—2019年发文量持续增长,并于2019年到达高峰。见图1。
图1 2005—2020年全球DOHaD理论相关研究年发文量情况
Figure 1 The annual number of DOHaD-related publications from,2005-2020
二、国家/地区和机构
2005—2020年间全球71个国家/地区为DOHaD理论的发展做出贡献。其中美国发文量排名第一,发文364篇;英国位居第二,发文161篇;排列第三的是澳大利亚,发文102篇。紧随其后,加拿大91篇,法国86篇。在中心性方面,美国和英国仍位列前二,中心性分别为0.34和0.32,即在国家/地区合作网络中发挥关键作用。法国排名第三,中心性为0.24。见图2。
图2 2005—2020年全球DOHaD理论研究国家/地区合作图谱
Figure 2 The graph of country network, according to the co-authorship of DOHaD-related publications, 2005-2020
2005—2020年间全球385个机构发表了DOHaD理论相关研究,其中最高产的是Southampton University,发文量为56篇;位居第二的是发文51篇的Auckland University。排列第三的是Paris-Saclay University,发文37篇。紧随其后的分别是Chang Gung University发文36篇,Missouri University发文29篇。中心性排名第一是Southampton University,中心性为0.20;位居第二的是Paris-Saclay University,中心性为0.12;并列第三的是Harvard University和Columbia University,中心性是0.09。
三、研究热点
通过关键词共现分析,可绘制出全球DOHaD理论研究热点知识图谱,并将频次大于50次的高频关键词(26个)及其中心性进行统计排序。见表1和图4。前5位的高频关键词有“DOHaD”(431次)、“birth weight”(236次)、“pregnancy”(192次)、“developmental origin”(141次)、“epigenetics”(139次)。而中心性排名前5的是“exposure”(0.10)、“adipose tissue”(0.09)、“catch up growth”(0.09)、“DNA methylation”(0.07)、“cardiovascular disease”(0.07)。
图3 2005—2020年全球DOHaD理论研究机构合作图谱
Figure 3 The graph of institution network, according to the co-authorship of DOHaD-related publications, 2005-2020
表1 2005—2020年全球DOHaD理论研究高频关键词及其中心性(频次>50次)
Table 1 High-frequency keywords* and centrality of DOHaD-related publications, 2005—2020
KeywordsFrequencyCentralityKeywordsFrequencyCentralityDOHaD4310.04disease840.02birth weight2360.01high fat diet770.02pregnancy1920.02body mass index760.05developmental origin1410.03metabolic syndrome720.04epigenetics1390.03hypertension710.04DNA methylation1380.07cardiovascular disease700.07obesity1380.02nutrition680.03gene expression1260.05expression640.02blood pressure1040.03exposure630.10health990.01fetal growth610.06insulin resistance910.05risk610.01prenatal exposure870.04oxidative stress590.01growth840.03fetal580.03
*Frequency >50
图4 全球DOHaD理论研究热点知识图谱
Figure 4 The network graph of hotspot topics, according to keyword co-occurrences in DOHaD-related publications, 2005-2020
四、研究前沿
运用CiteSpace 突现词探测技术,共探测到25个突变术语。突变强度最大的是“coronary heart disease”(9.4);其次是“birth weight”(9.12);排在第三位的是“fetal origin”(5.59)。而近5年来突变强度较大的关键词包括:“oxidative stress”(2017—2018年)、“in vitro fertilization”(2017—2018年)、“united states”(2017—2018年)、“endocrine disruptor”(2017—2020年)、“nitric oxide”(2018—2020年)。见图5。
图5 全球DOHaD理论研究突现词排序
Figure 5 Ranking of burst terms in the DOHaD-related publications
讨 论
一、年发文量分析
学科相关文献的时间分布可以反映该领域的研究进程和发展趋势。2005—2010年全球DOHaD理论研究正处于起步阶段,发表的论文数量相对较少,增长态势不稳定。2011年发文量达2010年的2倍,2012年略微回落后又持续大幅度上升,提示DOHaD理论正处于蓬勃发展的阶段,具有一定的研究潜力和应用前景。这可能与2010年在有关儿童早期营养的国际高层会议提出的“1 000天行动”有关。“1 000天行动”以改善全球婴幼儿营养为目的,关注生命早期1 000天的营养和发育状况,成为了联合国千年发展目标首脑会议的重要内容,促使DOHaD理论受到全球学者和政策制定者的重视[8]。
二、研究国家/地区和机构
全球DOHaD理论地域分布分析结果表明,DOHaD理论研究活跃度的世界分布较为不平衡,发文量排名位列前茅的国家是美国、英国等发达国家,且发文量和中心性大小均位列首位的高产机构Southampton University也位于英国。DOHaD理论最初起源的提出者Barker DJ正是来自Southampton University[2],因此相关机构和欧美国家在该领域的研究开展早,全球影响力大,是引领该领域发展的风向标。此外,部分国家/地区和机构之间的存在一定程度上的合作,但研究仍相对独立,尚未形成大型固定的科研合作网络。
三、研究热点
由于关键词是对文献内容的提取和精炼,可以最直接地反映文献的核心精髓,因此通过对高频关键词的统计和分析能够有效确定某一学科领域的热点问题[9]。结合图4和表1的结果可知近年全球DOHaD理论的研究热点。主要可归纳为以下3部分:
1. 生命早期营养不良相关健康结局:热点关键词有“obesity”、“hypertension”、“insulin resistance”、“metabolic syndrome”、“cardiovascular disease”、“risk”、“disease”等。研究表明生命早期营养不良与成年期冠心病、糖尿病等多种健康不良结局相关[10]。其中,代谢综合征是近年来一直备受关注的热点问题。Wang等研究根据中国华东地区代谢性疾病及其危险因素的调查发现女性在胎儿期和儿童期经历饥荒会导致成年代谢综合征风险增高,但在荷兰饥荒的研究中并未发现生命早期经历饥荒与代谢综合征的关联[11]。此外,生命早期营养状况与中老年人肥胖、冠心病、糖尿病和高血压的相关性也是DOHaD研究领域的热点。已有荟萃分析表明生命早期的营养不良可能会增加肥胖、2型糖尿病等慢性病的患病风险[5]。
2. DOHaD生物学机制:热点关键词有“epigenetics”、“DNA methylation”、“gene expression”、“oxidative stress”等。近年来的研究开始关注宫内或生命前两年的营养状况影响生命后期患病风险的潜在机制,包括表观遗传学、细胞应激、代谢适应性和微生物组变化等[6]。其中表观遗传学机制是目前研究较为深入的热点问题。越来越多的研究证据证明,表观遗传机制(包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA)在生命早期暴露与后期肥胖、糖尿病等非传染性疾病风险的关联中起介导作用[10]。对于表观遗传学相关机制的探索对于DOHaD理论的发展无疑是重要的,但是从早期暴露到表观修饰再至症状表现的具体因果链仍需进一步探索[12]。此外,微生物组也成为DOHaD理论研究领域的一大热点[6]。有研究表明孕妇营养不良、配方奶喂养、抗生素使用等均会破坏生命早期的微生物组,增加生命后期代谢性疾病、免疫相关疾病和精神疾病的风险,提示孕期采取优化微生物组的相关措施可能有助于减轻成年后的疾病负担[13]。
3. 胎儿期暴露人群成年后健康状况:热点关键词有“birth weight”、“pregnancy”、“prenatal exposure”、“fetal growth”等。胎儿期是目前公认的人类疾病起源最关键的窗口期,尤其是在不良环境因素和遗传因素存在相互作用时。因此,相比儿童期,胎儿期营养不良相关研究受到了更多学者的关注。有研究表明,胎儿期的营养状况与成年后糖尿病、高血压和心血管疾病等均有密切关联,因此通过对孕期妇女和胎儿的营养状况评估以及营养干预来实现胎儿的最佳发育具有重要意义[14]。此外,宫内生长受限主要原因是孕产妇营养不良,它可在胎儿期这一关键期几乎影响所有器官的生长发育。
四、研究前沿
挖掘某一学科有发展潜力和价值的研究方向利于研究者对该领域的把握和进一步研究。本研究利用CiteSpace软件拥有的突变词检测技术,根据突变词词频的时间分布提取突现强度高的关键词,确定全球DOHaD领域的研究前沿。通过对突现词的分析,本研究发现近五年DOHaD领域的研究前沿主要包括:
1.体外受精:过去数十年来,辅助生殖技术的发展引发了世界范围内的生殖革命,为众多遇到生育问题的夫妇带来了福音。体外受精在问世之初因其后代未知的健康结局曾面临质疑,但随着大多数健康婴儿的降临,质疑声减少了许多。然而基于DOHaD理论,体外与体内不同的环境压力可能会作用于细胞状态和信号通路的编程过程,从而导致生长发育出现异常,对成年后的个人健康产生负面影响[15]。因此,源于体外受精的儿童的长期健康是当今该领域最紧迫的问题之一,动物模型和人群研究均急需进一步发展。体外受精相关纵向研究和卫生政策制定是DOHaD领域的前沿问题。
2. 氧化应激与一氧化氮:氧化应激是是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态,被认为是导致疾病的一个重要因素,主要与活性氧和一氧化氮失调有关[16]。氧化应激介导的编程可以直接通过表观遗传调控或间接通过特定的自由基激活相关信号通路,引发胎儿不良代谢编程,导致机体对心血管等疾病的易感性上升[17]。研究氧化应激相关机制有助于确定胎儿编程的具体生物学机制,提出有效的治疗策略。
3. 内分泌干扰物:既往研究表明,在胎儿和儿童发育的关键时期,接触内分泌干扰物等外源性化学物质会增加生命晚期对生殖系统恶性肿瘤和行为功能障碍等疾病的易感性[18]。近年来,大量流行病学研究和动物实验表明胎儿期和婴儿期对环境有害因素暴露带来的影响尤为敏感,提示妊娠期妇女应减少内分泌干扰物等有毒化学物质暴露[19]。同时,表观遗传学在二者关联中可能起到的中介作用也越来越受到学者的关注。
本研究纳入的文献来自Web of Science的核心合集,覆盖绝大多数的全球DOHaD理论研究领域的高质量文章,但其他文献类型和其他数据库的文献并未纳入,在数据的收集上有一定的局限性。此外,对于DOHaD理论的起源难以利用特定的检索词收集文献,因此本文仅局限于对2005—2020年该理论形成后的研究热点和前沿进行分析。
综上所述,本文运用Citespace软件进行可视化分析,探索解析DOHaD理论的科研合作网络、研究热点和前沿。通过知识图谱可以发现,全球DOHaD理论研究正处于发展阶段,发文量持续上升。英、美两国在该领域处于领先地位。生命早期营养不良相关健康结局、生物学机制以及胎儿期暴露是当前研究的热点主题。同时,体外受精、氧化应激及内分泌干扰物是近年来该领域的研究前沿。
1 Barker DJ.The origins of the developmental origins theory.J Intern Med,2007,261:412-417.
2 Barker DJ.Fetal origins of coronary heart disease.BMJ,1995,311:171-174.
3 Barker DJ.Developmental origins of adult health and disease.J Epidemiol Community Health,2004,58:114-115.
4 Bateson P,Barker D,Clutton-Brock T,et al.Developmental plasticity and human health.Nature,2004,430:419-421.
5 Liu H,Chen X,Shi T,et al.Association of famine exposure with the risk of type 2 diabetes:A meta-analysis.Clin Nutr,2020,39:1717-1723.
6 Hoffman DJ,Reynolds RM,Hardy DB.Developmental origins of health and disease:current knowledge and potential mechanisms.Nutr Rev,2017,75:951-970.
7 陈悦,陈超美,刘则渊,等.CiteSpace知识图谱的方法论功能.科学学研究,2015,33:242-253.
8 朱宗涵.生命最初1000天:改变一生,改变未来.中国儿童保健杂志,2011,19:681-682.
9 赵蓉英,许丽敏.文献计量学发展演进与研究前沿的知识图谱探析.中国图书馆学报,2010:60-68.
10 Bianco-Miotto T,Craig JM,Gasser YP,et al.Epigenetics and DOHaD:from basics to birth and beyond.J Dev Orig Health Dis,2017,8:513-519.
11 Wang N,Wang X,Li Q,et al.The famine exposure in early life and metabolic syndrome in adulthood.Clin Nutr,2017,36:253-259.
12 Safi-Stibler S,Gabory A.Epigenetics and the Developmental Origins of Health and Disease:Parental environment signalling to the epigenome,critical time windows and sculpting the adult phenotype.Semin Cell Dev Biol,2020,97:172-180.
13 Stinson LF.Establishment of the early-life microbiome:a DOHaD perspective.J Dev Orig Health Dis,2020,11:201-210.
14 Roseboom TJ.Epidemiological evidence for the developmental origins of health and disease:effects of prenatal undernutrition in humans.J Endocrinol,2019,242:T135-T144.
15 Barker DJ,Osmond C.Infant mortality,childhood nutrition,and ischaemic heart disease in England and Wales.Lancet,1986,1:1077-1081.
16 Tain YL,Hsu CN.Interplay between Oxidative Stress and Nutrient Sensing Signaling in the Developmental Origins of Cardiovascular Disease.Int J Mol Sci,2017,18.
17 Thompson LP,Al-Hasan Y.Impact of oxidative stress in fetal programming.J Pregnancy,2012,2012:582748.
18 Grandjean P,Barouki R,Bellinger DC,et al.Life-long implications of developmental exposure to environmental stressors:New perspectives.Endocrinology,2015,156:3408-3415.
19 Heindel JJ.The developmental basis of disease:Update on environmental exposures and animal models.Basic Clin Pharmacol Toxicol,2019,125 Suppl 3:5-13.