早发性卵巢功能不全(premature oratian insuficienoy,POI)是指女性在40岁前出现卵巢功能减退,主要表现为月经异常、促性腺激素水平升高(FSH>25U/L)和雌激素水平波动性下降[1-3]。POI全球发病率约为3.7%,可影响女性生育力、造成早绝经相关慢性病,如血管舒缩性更年期症状、认知或情感障碍、心脏病、骨质疏松等[4-5],甚至增加早死风险[6]。POI病因复杂,包括原始卵泡池储存较少、卵泡闭锁增加等,而仍有约一半以上POI患者病因不明,在临床上诊断为特发性POI,因此,POI的早期识别、诊断与治疗仍存在困难[6-7]。对POI的治疗现况和进展进行系统综述可为POI的治疗和管理提供深入线索。
一、POI患者生育健康的管理
1.卵巢储备功能评估和咨询:由于POI影响患者泌尿生殖、代谢、心血管、骨骼健康和心理健康等整个生命周期中各系统功能,因此当前指南均强调多学科共同诊疗。近年来有研究提出了诊疗模式(model of care,MoC)的概念并可将其应用在POI的管理中[8],即在POI患者中,生育健康的管理应包括人群健康筛查、为检查发现者提供临床咨询,并用专业知识帮助其积极试孕,如发生不孕则积极考虑辅助生殖技术治疗。卵巢功能评估的结果是筛查的重要依据指标之一,客观评价卵巢储备功能的指标包括年龄、抗缪勒管激素(anti-Mullerian hormone,AMH)、窦卵泡数(antral follicle count,AFC)、血激素水平(卵泡刺激素、促黄体生成素、雌激素、孕酮等)。目前研究表明,未经治疗的POI患者,自然受孕机会非常有限,即使成功受孕,其活产率也仅为1%～10%,而接受赠卵后活产率可提高到50%～70%[9]。然而,赠卵往往难以获得、并且有可能涉及伦理问题,因此存在诸多困难与挑战,辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)目前是大多数POI不孕患者生育治疗的方式,包括人工授精与体外受精,本文将重点探讨体外受精的应用,对于该部分患者,获得足够数量、高质量的卵较为困难,因此控制性促排卵药物的选择是关键的第一步。
2.体外受精-胚胎移植辅助生殖技术治疗:
(1)控制性卵巢刺激。
①促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)类似物选择。在POI的患者促排卵过程中,GnRH拮抗剂和激动剂的选择尚无统一标准。一项研究纳入了1 233例POI患者,比较了GnRH激动剂和GnRH拮抗剂方案的有效性,结果表明,年轻患者中激动剂方案周期取消率低、植入率和活产率高,但在年龄>35岁患者中无明显差异,提示对于年轻POI患者,激动剂方案比拮抗剂方案更有效[10]。然而,其他研究发现,无论是用GnRH激动剂还是拮抗剂,POI患者的累积活产率无差异[11]。2019年,对于体外受精联合胚胎移植/卵细胞浆内单精子注射(IVF/ICSI)两种辅助生殖技术,欧洲人类生殖与胚胎学会(European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)指南指出,GnRH激动剂和GnRH拮抗剂方案在治疗POI的安全性和有效性方面无显著差异[12],两种方案推荐等级一致。
②促性腺激素剂量选择。一项Meta分析总结了促性腺激素剂量对POI的治疗效果,发现尽管促性腺激素给药剂量高于150 IU可以获得更多的卵母细胞,但不同剂量激素干预组的活产率和持续妊娠率无显著差异[13]。美国生殖医学会实践委员会指出轻度刺激方案是POI患者一线推荐的卵巢刺激方案[14]。
来曲唑与克罗米芬可用于卵巢微刺激方案。与高剂量促性腺激素相比,来曲唑在POI患者刺激效果相同,并且不会对妊娠或活产结局产生不利影响[15]。一项Meta分析显示,在GnRH拮抗剂方案中,来曲唑+FSH微刺激方案在获卵数和临床妊娠方面与传统卵巢刺激方案相比没有显著差异[16]。目前,来曲唑已经作为一线口服促排卵药物使用。
克罗米芬/枸橼酸氯米芬(clomiphene citrate,CC)是另外一种口服诱导排卵药物,有研究表明,与使用FSH联合GnRH激动剂的控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation,COS)方案相比,使用CC + FSH + GnRH拮抗剂的三联COS方案可能会降低妊娠率、成熟卵母细胞数量和子宫内膜厚度[17]。但也有研究显示对于POI患者,给予CC可以减少所需FSH的剂量但获得与大剂量GnRH同样的临床疗效[16]。ESHRE指南指出,就安全性和有效性而言,单纯CC、CC与促性腺激素联合使用或单纯促性腺激素刺激之间没有差异,均被推荐用于治疗POI[12]。
③可选择的新型促排卵药物。一种新型长效促排卵用药Corifollitropin alfa,目前逐渐成为替代短效重组FSH注射的推荐用药。研究表明,单次注射Corifollitropin alfa与每日注射重组FSH刺激效果相同,并可获得更多的卵母细胞,其使用更加便捷[18-19]。然而,由于Corifollitropin alfa的有效性和安全性的临床试验仍有限,其在临床实践中使用的具体标准仍需进一步研究。
(2)体外受精COS过程辅助治疗方案。
POI患者往往对促排卵反应不良,因此临床还会应用辅助治疗方案改善COS效果,常见方法包括补充雄激素[20],生长激素(Growth Hormone,GH)[21]等。
①雄激素。雄激素可以增加卵巢对促性腺激素的反应性,在卵泡发生中发挥关键作用。一项RCT研究表明,在COS方案中添加睾酮可以增加获得卵母细胞数量、胚胎数量和临床妊娠率等[22]。另一项RCT报道,使用长方案的情况下,在卵巢刺激前2个月,经皮睾酮给药可以增加卵泡FSH受体数量,从而增加获卵数[20]。然而,当前应用睾酮和脱氢表雄酮的剂量和持续时间尚无定论,且在超生理浓度下可能在卵泡发生的后期阶段抑制卵泡成熟,因此还需要更多临床研究证实其有效性与安全性。
②GH。有研究表明,补充低剂量的GH可增加颗粒细胞对促性腺激素的敏感性,促进卵泡募集,从而提高IVF成功率[21]。然而当前研究结果不一,有研究表明,联合GH治疗可能增加总卵母细胞和MII期卵母细胞的数量,提高受精率,增加总胚胎数量,最终提高活产率[23]。然而,另有研究发现,尽管联合GH治疗组获得卵母细胞、MII期卵母细胞等数量有所增加,但活产率的差异无统计学意义[24]。目前可以确定的是在GH缺乏的不孕患者中,补充GH可以提高IVF治疗成功率,但对非GH缺乏的POI患者是否使用GH治疗目前尚无指南推荐。此外,由于GH治疗的费用往往非常昂贵,因此应在明确GH缺乏时考虑GH联合方案。
③辅酶Q10(Coenzyme Q10,CoQ10)。CoQ10抗氧化剂是线粒体内膜脂溶性结构的必备辅酶,在线粒体呼吸作用中发挥氧化磷酸化作用[25]。动物研究表明,CoQ10可能通过恢复线粒体功能、增加胚胎分裂和囊胚生成来抑制卵巢的生理性衰老,保护卵巢储备。人群研究表明,女性不孕患者补充CoQ10可以改善对促排卵药物的反应,并降低高龄患者子代非整倍体发生风险[26]。
3.新的进展:近年来,新的治疗进展主要致力于恢复POI患者受损的卵巢微环境。研究者尝试利用已知具有再生潜力的方法,如干细胞、富血小板血浆等[27],改善辅助生殖治疗效果及预后。
(1)自体富血小板血浆注射。自体富血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP)注射是一种新的治疗方法,能够促进细胞增殖、迁移和邻近细胞的分化,促进血管生成和炎症控制,启动修复机制[28]。研究表明,POI患者卵巢内注射PRP可增加窦卵泡数量和AMH水平[29]、显著提高获卵数、临床妊娠率和活产率[30],从而改善IVF结局,提示了PRP在提高IVF/ICSI疗效中的作用。
(2)干细胞治疗。1996年,有POI患者通过骨髓源性干细胞移植,实现了自然受孕,首次实现了干细胞在生殖医学中的应用[31]。2018年,有研究将POI女性的骨髓源性干细胞注射到化疗诱导卵巢损伤的小鼠体内,发现其可促进小鼠卵泡发育、卵巢局部血管化生成、雌二醇分泌,改善卵巢功能受损[27],解释了干细胞技术在POI治疗中的巨大潜力,然而,该技术仍处于研究阶段。
(3)线粒体移植。线粒体在卵母细胞减数分裂中起重要的能量供应作用,可提高卵母细胞质量[32],据此,有研究提出使用来自年轻健康供者的线粒体来增强卵母细胞生殖能力的假设[33]。也有研究提出自体线粒体移植的思路,即从患者的卵原细胞中分离线粒体,在ICSI期间注射到卵母细胞中[34]。另有研究者提出异源线粒体移植的方法,包括四种可用方案,即原核移植、极体移植、母体纺锤体移植和生发泡移植[35]。然而,由于其伦理问题及安全性,ESHRE强烈反对该技术在POI患者中应用[3],因此,如何确保伦理问题及提高安全性将是该项技术未来的研究重点。
二、POI患者的远期健康问题及健康管理
1.POI患者远期心血管健康问题及健康管理:与月经功能正常的女性相比,POI患者由于雌激素水平过早下降,心血管疾病风险是同龄女性的1.5～2.0倍[36]。此外,POI患者高血压和代谢综合征风险升高[37]。因此,当前的实践指南提倡对POI患者的心血管疾病进行一级预防,包括戒烟、减肥、定期锻炼、代谢疾病的筛查和管理[38]。有研究表明激素替代治疗(hormone replacement therapy,HRT)可以改善POI患者血管内皮功能障碍、减小颈动脉内膜中层厚度等,虽然目前仍然缺乏纵向研究证据,但包括ESHRE[3]和中国专家共识[1]等指南均强烈建议若无禁忌证,所有POI患者均应给予HRT,并且应至少持续到POI患者自然绝经的平均年龄。
2.POI患者远期骨骼健康问题及健康管理:一项横断面研究结果显示,POI患者存在骨密度、小梁微结构等缺陷,因此评估骨骼和肌肉健康对POI患者至关重要[39]。POI对骨密度和骨折风险的影响可以通过改变生活方式如均衡饮食,摄入富含钙和维生素D的食物、适当锻炼、减轻体重等来改善[38]。
3.POI患者远期泌尿与生殖系统健康问题及健康管理:POI患者卵巢功能减退和雌二醇的缺乏可能导致外阴阴道萎缩和尿失禁等症状,称为泌尿生殖系统综合征(GU)[40],可引起干燥、瘙痒、灼热、产生分泌物和性交困难等症状,还可引起尿急、夜尿多、排尿困难和复发性感染等泌尿系统症状[41]。HRT可用于改善该类患者临床症状[1]。对于存在HRT使用禁忌的患者,可采用非激素治疗,包括阴道润滑剂、保湿剂、改善生活方式等[40]。
4.POI患者远期心理健康问题及健康管理:有研究表明,POI与抑郁相关[42]。对于绝经过渡期经历抑郁的绝经后妇女,外源性雌激素停药后抑郁症状可能会复发,提示女性性激素异常与抑郁的发生发展密切相关[43]。鉴于抑郁症的高发率,POI患者定期进行抑郁症状筛查是非常重要的。然而,当前关于POI患者情绪障碍管理的数据十分有限,除了传统的心理疗法和抗抑郁药物外,有研究表明雌激素可改善POI患者抑郁症状[44],但此疗法未被批准用于POI患者的抑郁症临床治疗。此外,也可以通过教育、咨询和移情交流,根据个性化的需求改善POI患者的心理健康[45]。
三、小结和展望
卵巢功能下降与女性生育力密切相关,已成为目前妇幼领域的重要议题。POI患者自然受孕的机会非常有限,因此是辅助生殖技术的重点关注人群,临床常常从促排卵药物、方案及辅助用药进行调整,过去几年也在不断探索、设计新的技术与方案,包括自体富血小板血浆注射、干细胞治疗等。除了辅助生殖解决生育困难,患者的远期健康管理也十分重要,包括心血管、骨骼肌肉、生殖系统和心理健康。总之,POI需要多学科协作,综合治疗管理。
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