咖啡因在临床上最早的使用可以追溯到1977年,研究人员发现服用咖啡因的早产儿呼吸暂停症状从24 h内12次降至2次,随后该团队基于这些数据分析显示,咖啡因浓度在5～20 mg/L时可以扩张支气管,达到稳定的治疗效果[1]。然而在中国,枸橼酸咖啡因在2013年才被批准正式上市,在随后的临床实验中发现,咖啡因相较于氨茶碱有更多的优点,并且在改善肺功能方面优于氨茶碱[2]。最近的研究统计表明,在美国363个新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit,NICU)从2010年到2018年间,枸橼酸咖啡因是使用最多的十大处方药物之一[3]。咖啡因在早产儿中不仅可以减少呼吸暂停的发生,还可以降低支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity,ROP)的发生率以及动脉导管未闭(patent ductus arteriosus,PDA)的治疗率[4]。尽管咖啡因在早产儿中的使用历史超过40年[1],但关于起始时间、具体剂量等方面的争议一直存在,因此为早产儿制定最佳的咖啡因治疗方案意义重大。
一、咖啡因对早产儿的作用
枸橼酸咖啡因在目前的临床工作中主要用于治疗早产儿呼吸暂停(apnea of prematurity,AOP)。对咖啡因相关的临床实验研究中,咖啡因治疗早产儿呼吸暂停实验(caffeine for apnea of prematurity trial,CAP)[4]是一项有重大意义的多中心临床安慰剂对照实验,其中咖啡因组给予负荷剂量20 mg/kg,维持量5～10 mg/(kg·d)的咖啡因,通过与安慰剂组对比发现,咖啡因治疗AOP时除了可以减少通气时间,还可以降低BPD的发病率和ROP的严重程度,减少PDA的治疗需求,并在之后的随访中体现出更多的优势,包括:提高了极低出生体重儿18～21月时无神经障碍的存活率[5];在5岁时评估发现两组间发育协调障碍的发生率并没有差异,但在11岁时咖啡因组有更好的呼气流量,运动障碍发生的风险更低[6-8]。CAP实验证明了早产儿使用咖啡因的安全性和有效性,改善了早产儿呼吸和神经系统的发育,并且没有显示出任何明显的短期和长期的不良影响。随后,美国儿科学会胎儿和新生儿临床委员会建议,以CAP实验中的咖啡因剂量来治疗AOP[9]。因此,咖啡因开始在越来越多的NICU中使用,以期待有更好的结局。
咖啡因不仅在治疗AOP方面有效,而且还可以改善早产儿呼吸和神经系统的发育[10]。Cheong等[11]研究提示,咖啡因治疗对于早产儿短期和长期的呼吸健康有益,并且可以降低PDA和BPD的治疗率,改善儿童时期的呼气流量。另外,一项动物实验发现,咖啡因可以引起绵羊大脑皮层投射神经元的增加[12]。同时,Liu等[13]将160名<32周早产儿的纳入研究,发现咖啡因组早产儿相对于安慰剂组在矫正胎龄(postmenstrual age,PMA)34～36周时的脑核磁共振成像显示出更好地白质微结构的发育。
二、咖啡因使用时间
CAP实验中咖啡因给予时间为生后10 d内[4]。Dobson等[14]统计分析显示,在美国NICU中枸橼酸咖啡因的使用时间自1997到2010年由平均生后10 d缩短到4 d,并且生后3 d内使用咖啡因除了有更短的机械通气持续时间,还可以显著降低早产儿BPD发生和PDA的治疗率。此外,Elmowafi等[15]分别给予预防组(生后3 d内)和治疗组(出现呼吸暂停或需机械通气时)早产儿咖啡因治疗,发现预防组氧疗持续时间、有创和无创通气时间较短,晚发型败血症、轻中度BPD的发生率更低。这与Shenk等[16]的研究结果相近。除此之外,早期给予咖啡因对于神经发育似乎有更多的益处。一项纳入2 108名<29周早产儿的多中心队列研究结果表明,生后2 d内开始咖啡因治疗的早产儿神经发育障碍的风险更低,在PMA 18～24月时Bayley婴儿发育量表评分更好[17]。
然而,一项纳入986名婴儿的前瞻性队列研究结果发现,对比生后第2 d开始咖啡因治疗的新生儿,在生后第1 d给予者显著减少了对于有创通气的需求和机械通气持续时间,降低了脑室内出血和PDA的发生率,BPD的发生率和严重程度却没有变化[18]。并且,在对83名机械通气的极早产儿的研究中显示,在生后5 d内给予咖啡因并没有降低首次成功拔管的年龄和需补充氧气的持续时间[19]。总的来看,早期使用咖啡因似乎是安全的,但对于其有效性还需要进一步研究。
三、咖啡因使用剂量
枸橼酸咖啡因的标准剂量推荐为负荷量20 mg/(kg·d),维持量 5～10 mg/(kg·d)。一项系统回顾和荟萃分析提示,咖啡因的高维持量[10～20 mg/(kg·d)]比低维持量[5～10 mg/(kg·d)]有更高的治疗有效率和撤机成功率[20]。这与张霄等[21]的实验结果相似,枸橼酸咖啡因维持量10 mg/(kg·d)比5 mg/(kg·d)治疗AOP的效果更好。而且,Vliegenthart等[22]调查发现,使用高剂量咖啡因(≥10 mg/(kg·d))的婴儿BPD、拔管失败率和BPD或死亡的综合结果均显著低于使用标准剂量咖啡因(﹤10 mg/(kg·d))的婴儿。但是,研究人员将78例早产儿纳入临床对照研究,发现使用负荷量40 mg/(kg·d)维持量20 mg/(kg·d)相较于负荷量20 mg/(kg·d)维持量10 mg/(kg·d)的咖啡因,早产儿呼吸暂停频率和持续时间相似,且两者之间不良事件的发生率没有显著差异,因此该研究不支持更高剂量来治疗AOP[23]。
更高剂量的咖啡因在减少通气时间、降低BPD发病率和没有明确的不良反应方面的优势,使得更多的研究人员开始不断探究。然而,早期高剂量咖啡因的使用仍然存在安全性的问题。Mcpherson等[24]通过对比咖啡因80 mg/(kg·d)的高剂量组和20 mg/(kg·d)的标准剂量组对≤30周早产儿脑白质发育的影响,发现高剂量组早产儿小脑出血的发生率增加,并在足月时评估发现有神经行为障碍,例如异常运动和音调升高等。尽管在2岁时随访发现两组神经发育结果没有差异,但这使得人们开始考虑过高剂量咖啡因给早产儿带来的风险。之后Firman等[25]以相同的剂量进行分组研究,结果显示两组间包括小脑出血在内的新生儿疾病风险并没有增加,2岁随访时两组的神经发育结果没有差异。因此,对于更高剂量咖啡因的使用存在争议,对研究人员来说,在进行高剂量的咖啡因实验时应该更加慎重,这可能会增加小脑出血的风险,而这对早产儿来说是很沉重的打击。
四、咖啡因停药时间
目前咖啡因停药时间多为两种选择,首先为临床医生评估患儿呼吸暂停情况,在呼吸暂停缓解后停药,其次为用至PMA 34周停药。
CAP实验中咖啡因组早产儿停药时间平均为PMA 34.4周,主要由临床医生自行决定,即使研究人员推荐早产儿继续使用咖啡因持续5 d不使用气道正压通气[4]。Ji等[26]统计了2001—2016年间美国304个NICU的8 110名早产儿咖啡因的停用时间,发现各地咖啡因停用时间平均在PMA 32～37周之间。除此之外,与住院最后1周前停用咖啡因的早产儿相比,在住院最后1周内停用者用药时间较长(37 d:40 d),更早出院(PMA 37周:PMA 35周),BPD的发生率明显更低(29%:14%)。但随着时间变化,在住院最后1周内停用咖啡因的婴儿比例逐年降低(2001年:14%;2016年:4%)。因此,不断有学者对于早产儿咖啡因的停用时间提出不同建议。Gentle等[27]提出,对于大多数婴儿应在PMA 34～36周停止咖啡因治疗。而Abu-Shaweesh等[28]认为应该在PMA 33～35周之间停用。
随后,Rhein等[29]将<32周经咖啡因治疗后停药超过5 d的早产儿在PMA 34～37周时分组,分为咖啡因延迟治疗组和常规护理组(对照组),延迟治疗组给予负荷量20 mg/kg和维持量6 mg/(kg·d)的咖啡因,并持续监测血氧饱和度变化直到PMA 40周,通过统计比较两组间歇性低氧事件(intermittent hypoxia,IH)的次数及持续时间发现,在PMA 35～39周期间,延迟治疗组比对照组IH事件的持续时间减少了50%。证明了随着咖啡因治疗时间的延长,可能会有更好的临床结果。但是Chung等[30]通过分析280例婴儿停用咖啡因后的353份样本的血清浓度,证实停药后5～10 d一些婴儿的血清咖啡因浓度仍可达到治疗水平。因此,是否咖啡因的使用时间越长,带来的优势越多,尤其是在PMA 34周后,还需要证据质量更高的实验数据佐证。
五、咖啡因的个体间变异
研究显示,接受咖啡因的中位剂量为5 mg/(kg·d)时,95%早产儿的血清咖啡因水平在5～20 mg/L[31]。但是有一部分早产儿即使咖啡因的血清浓度在5～20 mg/L的目标范围,AOP却持续存在,除了考虑AOP的发病原因不同,咖啡因的药代动力学变化和因腺苷受体基因多样性导致的咖啡因个体间反应差异也应注意。
目前对于咖啡因药代动力学和腺苷受体的多样性研究越来越多。He等[32]对中国早产儿咖啡因的标准剂量和遗传变异对临床疗效影响分析显示,腺苷受体(A1、A2A、A3)的基因多样性,尤其是芳香烃受体和腺苷脱氨酶基因的多态性在咖啡因治疗的个体间反应中起关键作用。然而,在最近的一项关于中国早产儿咖啡因治疗的群体药代动力学(population pharmacokinetics,PPK)研究中,通过检测接受咖啡因负荷量20 mg/kg维持量5～10 mg/(kg·d)治疗的早产儿的咖啡因血清浓度,发现80%(负荷剂量)和98%(维持剂量)的早产儿使用该方案治疗,达到了5～20 mg/L的目标浓度范围,证实了该给药方案适用于中国的早产儿群体,但是测得的8种负责90%以上咖啡因代谢的细胞色素P4501A2的基因型对咖啡因的药代动力学参数没有显著影响[33]。
咖啡因在新生儿体内的清除时间较成人长,但随着出生后日龄的增加而逐渐改善,可能需要随着时间的推移来调整咖啡因的使用剂量[34]。因此,Abduljalil等[35]和Verscheijden等[36]提出可以通过建立基于生理的药代动力学(physiologic based pharmacokinetics,PBPK)模型,根据不同的早产儿群体和不同的生后日龄制定个体化的用药方案。Long等[37]也认为,对于发育中的早产儿应根据生后年龄调整治疗策略以保持稳定的咖啡因浓度,并且可以在PBPK和PPK模型的帮助下实现个体化治疗。同时对于标准剂量治疗反应差的早产儿,在给予更高剂量时应该监测咖啡因浓度。Saroha和Patel[38]提出:咖啡因剂量应按早产儿生后日龄及时调整,以每1～2周增加1 mg/(kg·d),目标量为8 mg/(kg·d),以维持血药浓度在15～20 mg/L的水平。
这些研究揭示了咖啡因治疗的临床反应的个体差异主要受腺苷受体基因多样性和药效相关基因的多态性影响。因此对于缺乏临床反应的早产儿,如何制定针对咖啡因的个体化药物治疗方案有待探索。除了需要大样本的研究外,还要解释遗传变异如何影响早产儿对咖啡因的不同个体反应。
六、咖啡因药物相关副作用
目前对于咖啡因剂量的争议大多集中在过高剂量咖啡因可能带来的神经损伤,例如增加早产儿小脑出血的风险[24]。然而,动物实验发现,慢性缺氧可以激活中枢神经系统中的腺苷受体,诱导脑室周围白质损伤[28]。而咖啡因作为腺苷受体拮抗剂可能有脑保护作用。并且CAP实验的长期随访证实,咖啡因对长期神经系统发育的有益影响,因此咖啡因对脑组织的作用有待商榷。
此外,咖啡因可以减少肠系膜血管的血流[39],从而影响胃肠功能,使早产儿喂养不耐受和坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolitis,NEC)的风险升高。但早在CAP实验中研究人员证实给予标准剂量的咖啡因对早产儿NEC的发生没有影响[4]。并且有研究发现,在接受咖啡因治疗的中位剂量为8 mg/(kg·d),持续时间为60 d时,用药剂量和时间的增加与NEC的风险亦无相关性[40]。
咖啡因另一重要副作用是心动过速。研究显示,与5～10 mg/(kg·d)的咖啡因剂量相比,10～20 mg/(kg·d)的剂量有更有效的治疗效果,在并发症方面也只有心动过速的比例有所增加[20]。这与Brattström等[41]和Vliegenthar等[22]的分析结果一致,并且停药后心动过速并未持续。然而这些研究并没有对心动过速可能引起的其他风险尤其是对血压的长期影响进行评估。
综上所述,尽管近年来的研究支持高于标准剂量咖啡因的安全性和有效性的证据有所增加,但关于最佳剂量、治疗开始和停止时间方面仍然缺乏有力证据,并且缺乏更有意义的长期随访。除此之外,对标准咖啡因剂量治疗效果不理想的早产儿,应该考虑到遗传变异和基因多态性的可能,在给予更高剂量咖啡因时还需谨慎,并且未来需要更大样本量的研究建模,争取实现咖啡因的个体化治疗。
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