妊娠期是指自末次月经第一日至胎儿娩出所经历的时间,人类妊娠期约280日(40周)。妊娠满37周至不满42周称足月妊娠,其中37周至不满39周为足月早期产[1],不足37周为早产[2-3],将早产分娩孕龄的下限定义为孕28周或新生儿出生体质量≥1 000 g者[4]。早产与生命早期70%以上的发病率和死亡率有关[5]。早产,特别是早期早产,可能造成严重的长期健康影响[6],包括脑瘫、 呼吸系统疾病、失明和耳聋。与完全足月产的新生儿相比,早期足月产的新生儿出现不良结局的风险更大,罹患各种疾病和死亡的风险更高[7-8]。在过去几十年全球大多数国家早产儿发生率呈上升趋势[3]。近几十年来,中国的早产率以每年1%～2%的速度上升[9-11]。北京新生儿的早产率1990—2014年也呈上升趋势[12]。
早产的病因复杂,母亲社会人口学特征、营养状况、心理特征、不良行为、妊娠期用药、遗传因素和环境污染都可能影响妊娠的时间,成为早产的病因[13-17]。也有研究认为父亲生育年龄与早产有关[18-21],但结论尚不一致。国外研究认为早产与父亲生育年龄呈U型关系,40岁及以上的父亲后代早产发生率最高,30～34岁的父亲后代早产率最低[20]。中国研究认为父亲生育年龄35岁以上,子代早产的风险较年龄低于35岁生育者更高[22]。也有研究认为父亲生育年龄25岁以上,后代极早产风险就有增加[18]。随着中国计划生育政策的调整,高龄父亲的数量和比例均有所增加,有必要进一步研究父亲生育年龄对新生儿胎龄的影响。
本研究以通州区妇幼保健院的孕期保健和医院分娩信息为基础,采用回顾性队列研究方法,探究父亲生育年龄和子代出生孕龄的关系,并评估父亲生育年龄与早产率和足月早期产率的关系,为中国人群最佳生育年龄的提出提供参考依据。
对象与方法
一、资料来源
资料来源于北京市孕期保健信息系统和通州区妇幼保健院医院信息系统。孕妇在怀孕早期(孕13周以前)持夫妻双方身份证,在居住地附近的社区医院通过北京市妇幼网络信息系统注册建立孕期母子健康档案,填写孕妇本人的一般人口学特征、妇产科特征、个人疾病史及丈夫年龄、职业等信息,获得带有唯一编号条形码的孕期保健手册。此后孕妇持孕期保健手册,到助产医院进行孕期保健及分娩。由助产医院的医生将妇女妊娠期健康状况,妊娠合并症临床诊断信息和分娩时诊疗信息录入妇幼网络信息系统和医院信息系统。
二、研究对象
以2015年1月1日—2018年12月31日,在北京市妇幼网络信息系统注册,并在通州区妇幼保健院进行孕期保健和阴道自然分娩妇女为研究对象。共有13 788名妇女符合纳入条件,剔除了父亲生育年龄<20岁或>50岁、母亲年龄<20岁、孕龄缺失或者孕龄≥43周、多胎妊娠、死胎死产、通过辅助生殖技术受孕等情况后,最终将13 548 人的信息纳入分析,纳入率为98.3%(图1)。本研究方案已获得北京大学生物医学伦理委员会的审查批准(批准号：IRB00001052-18010)。
图1 研究对象筛选流程
Figure 1 Flowchart of the participants selection
三、方法
1. 暴露指标——父亲生育年龄分组：将父亲生育年龄分为：20～<25岁、25～<30岁、30～<35岁、35～<40岁和40～50岁组共五个组。
2. 结局指标——新生儿孕龄及早产率和足月早期产率：结局变量包括连续性(出生孕龄),分类变量(早产、早期足月产、完全足月产和足月晚期产)。根据美国American College of Obstetricians and Gynecologists(ACOG)指南[23]及中国对孕龄的定义、分类及诊断[24],将新生儿出生孕龄分为：完全足月产(胎龄 39～40+6周)、足月晚期产(41～42+6周)、足月早期产(胎龄 37～38+6周)、晚期早产(胎龄 34～36+6周)、中期早产(胎龄 32～33+6周)和早期早产(胎龄 28～31+6周)。本研究有5例新生儿孕龄为27～27+6周,将其归为早期早产组。早产率,即出生孕龄不足37周的新生儿在全部新生儿中所占的比例,以百分率表示;足月早期产率,即出生孕龄在37～38+6周的新生儿在全部新生儿中所占的比例,以百分率表示,依此类推。
3. 其他指标：本研究关注的其他变量还包括孕妇分娩年份、孕妇是否服用叶酸、文化程度、职业、户籍、孕前体质指数(body mass index,BMI)、孕期体重增加、产次、孕前糖尿病、孕期糖尿病、肝脏疾病、妊娠期高血压、甲状腺疾病,其中孕前BMI的分类使用中国成人BMI标准：BMI<18.5 kg/m2为消瘦,18.5～23.9 kg/m2为正常,24.0～27.9 kg/m2为超重,≥28.0 kg /m2为肥胖[25]。
4. 统计学分析：定性指标使用频数和百分比来描述新生儿及其母亲的基本特征;定量指标使用平均值、标准差、最小值、最大值、中位数、第 25 和第 75 百分位数来描述。通过似然比卡方检验比较不同父亲生育年龄组间的差异,通过方差分析或秩和检验(当定量指标服从正态分布时,使用方差分析;如不符合,则使用秩和检验)对定量指标进行比较。
为进一步探索父亲生育年龄对后代孕龄的影响,以父亲生育年龄为自变量,孕龄为因变量进行单因素及多因素线性回归分析。为探索父亲生育年龄与后代早产率的关联,以完全足月产儿为参照组(取值为0),分别以早产儿和足月早期产儿为研究组(取值为1)作为结局变量,将父亲生育年龄分组以分类变量纳入Logistic模型估计调整前后的比值比(odds ratio,OR) 及 95% 置信区间(confidence interval,CI),评价与父亲年龄20～25岁组相比较,年龄较大组的新生儿早产率和足月早期产率是否更高。将父亲年龄分组以半定量指标分别纳入单因素和多因素Logistic模型,估计父亲年龄每增大5岁,新生儿早产和足月早期产率的OR(95%CI)值,分析新生儿早产率和足月早期产率是否有随父亲年龄而上升的趋势。
为排除潜在混杂因素对分析结果的影响,将暴露组间基本特征差异有统计学显著性意义,或既往文献报道可能为混杂因素的基本特征纳入多因素模型。控制的潜在混杂因素包括母亲年龄、文化程度、职业、户籍地、孕前BMI、产次、围受孕期是否服用叶酸,母亲妊娠期是否罹患妊娠期高血压、肝脏疾病,以及分娩年份等指标。在模型拟合中,所有的混杂因素均按照分类变量放入模型。鉴于基线特征变量的缺失值占比不大(最大缺失比例小于4%),且本研究的样本量较大,在多因素回归分析中未对缺失值进行处理,即,基本特征存在缺失值的研究对象未参与多因素分析。
使用SAS@9.4软件进行统计学分析,所有统计分析检验水准均为双侧 0.05。
结 果
一、研究对象的基本特征
新生儿及其母亲的基本特征如表1. 父亲生育年龄不同组的新生儿及其母亲的基本特征比较结果(表1)显示,母亲是否服用叶酸、文化程度、职业、户籍、孕前BMI、产次、孕前糖尿病、妊娠期糖尿病、肝脏疾病、孕前BMI、孕期体重增加、分娩年份构成比差异均有统计学意义(P<0.05),母亲民族、患妊娠期高血压、甲状腺疾病差异均无统计学意义。
表1 新生儿及其母亲基本特征,及不同父亲生育年龄组间基本特征比较, 2015—2018
Table 1 Characteristics and differences of mother and newborns by paternal age groups, 2015-2018
Basic characteristicTotal(N=13 598)Paternal age groups(years)20-(n=1 129)25-(n=5 915)30-(n=4 403)35-(n=1 759)40-50(n=392)Maternal ethnic groups Han12 829(94.3)1 069(94.7)5 584(94.4)4 143(94.1)1 658(94.3)375(95.7) Others769(5.7)60(5.3)331(5.6)260(5.9)101(5.7)17(4.3)Classification of Maternal age(year)∗∗ 16-1 914(14.1)784(69.4)970(16.4)135(3.1)21(1.2)4(1.0) 25-6 924(50.9)335(29.7)4 495(76.0)1 819(41.3)239(13.6)36(9.2) 30-3 773(27.7)10(0.9)440(7.4)2 296(52.1)900(51.2)127(32.4) 35-45987(7.3)0(0.0)10(0.2)153(3.5)599(34.0)225(57.4)Maternal education level∗∗ Middle school or lower1 322(9.8)207(18.5)450(7.6)374(8.5)220(12.6)71(18.1) High school or technical school2 597(19.2)329(29.3)1 129(19.2)722(16.5)328(18.7)89(22.7) College4 311(31.8)417(37.2)2 069(35.1)1 242(28.3)487(27.8)96(24.5) University or above5 307(39.2)168(15.0)2 242(38.1)2 046(46.7)715(40.9)136(34.7)Maternal occupation∗∗ Missing252(1.9)36(3.2)101(1.7)73(1.7)35(2.0)7(1.8) Government agency1 174(8.8)63(5.7)578(10.0)386(8.9)117(6.8)30(7.8) Professional technicians2 936(22.0)152(13.9)1 292(22.2)1 043(24.1)383(22.2)66(17.1) Office clerk or related personnel2 097(15.7)118(10.8)909(15.6)711(16.4)305(17.7)54(14.0) Business / services2 625(19.7)192(17.6)1 220(21.0)816(18.9)321(18.6)76(19.7) Unemployment2 064(15.5)321(29.4)842(14.5)571(13.2)269(15.6)61(15.9) Others2 450(18.3)247(22.6)973(16.7)803(18.5)329(19.1)98(25.5)Parents household registration types∗∗ Both of parents were none local5 800(42.6)493(43.7)2 174(36.8)2 106(47.8)844(48.0)183(46.7) The mother registered locally5 177(38.1)440(39.0)2 532(42.8)1 454(33.0)619(35.2)132(33.7) Only the father registered locally2 621(19.3)196(17.3)1 209(20.4)843(19.2)296(16.8)77(19.6)Maternal folic acid supplementation∗∗ None1 192(8.8)141(12.5)464(7.8)360(8.2)171(9.7)56(14.3) Yes12 406(91.2)988(87.5)5 451(92.2)4 043(91.8)1 588(90.3)336(85.7)Maternal pre-pregnancy BMI∗∗ Underweight1 903(14.0)212(18.8)981(16.6)516(11.7)162(9.2)32(8.2) Normal8 986(66.2)746(66.2)3 883(65.7)2 968(67.5)1 145(65.2)244(62.4) Overweight2 131(15.7)120(10.6)842(14.2)722(16.4)361(20.6)86(22.0) Obesity563(4.1)50(4.4)204(3.5)192(4.4)88(5.0)29(7.4)Maternal parity∗∗ Nulliparity7 962(60.6)928(84.6)4 415(77.7)2 095(49.3)432(25.0)92(24.0) Multiparity5 178(39.4)169(15.4)1 265(22.3)2 154(50.7)1 298(75.0)292(76.0)Maternal pre-pregnant diabetes, n(%)∗∗94(0.7)6(0.5)29(0.5)28(0.6)21(1.2)10(2.6)Maternal gestational diabetes, n(%)∗∗3 076(22.6)156(13.8)1 194(20.2)1 093(24.8)495(28.1)138(35.2)Maternal gestational hypertension, n(%)593(4.4)49(4.3)264(4.5)172(3.9)85(4.8)23(5.9)Maternal liver Disease, n(%)∗237(1.7)13(1.2)86(1.5)90(2.0)38(2.2)10(2.6)Maternal thyroid disease, n(%)597(4.4)56(5.0)257(4.3)192(4.4)77(4.4)15(3.8)Sex of the newborn Male6 778(49.8)550(48.7)2 946(49.8)2 195(49.9)885(50.3)202(51.5) Female6 820(50.2)579(51.3)2 969(50.2)2 208(50.1)874(49.7)190(48.5)Delivery year∗∗ 20151 729(12.7)293(25.9)730(12.3)475(10.8)186(10.6)45(11.5) 20164 752(34.9)378(33.5)2 325(39.3)1 495(34.0)453(25.7)101(25.8) 20173 750(27.6)229(20.3)1 482(25.1)1 292(29.3)603(34.3)144(36.7) 20183 367(24.8)229(20.3)1 378(23.3)1 141(25.9)517(29.4)102(26.0)
Missing value status：61(0.4%) maternal education level, 252(1.9%) for maternal occupation, 15(0.1%) for maternal pre-pregnancy BMI, and 458(3.4%) for maternal parity. *P <0.05; **<0.001
二、父亲生育年龄分布
父亲平均生育年龄为(30.0±4.5)岁,以(25～30)岁组占比最高(43.5%);2015—2018年,父亲生育年龄有增大趋势,可能是由于计划生育政策调整的影响,2017年父亲生育年龄(35～39)岁占比较2016年增加了近70%(表2)。
表2 2015年—2018年新生儿父亲生育年龄分布
Table 2 Distribution of paternal age among the newborns, 2015—2018
YearsMean±SDPaternal age(year) groups, n(%)20-25-30-35-40-50201529.0±4.7 293(16.9)730(42.2)475(27.5) 186(10.8)45(2.6)201629.4±4.2 378(8.0)2 325(48.9)1 495(31.5) 453(9.5)101(2.1)201730.6±4.6 229(6.1)1482(39.5)1 292(34.5) 603(16.1)144(3.8)201830.4±4.5 229(6.8)1378(40.9)1 141(33.9) 517(15.4)102(3.0)Total29.9±4.51 129(8.3)5 915(43.5)4 403(32.4)1 759(12.9)392(2.9)
三、不同分娩年份新生儿的孕龄分布
新生儿的平均出生孕龄为(39.0±1.4)周,其中完全足月儿占比最大(61.7%)。早产率为4.0%,其中晚期早产率为3.3%,中期早产率为0.4%,早期和极早期早产率为0.3%。2015—2018年早产率差异未见统计学显著性意义(P >0.05),也未见趋势性改变(P trend >0.05),四年间足月早期产率在22.7%至27.9%之间,差异有统计学显著性意义(P<0.001), 但未见2015～2018年足月早期产率有趋势性变化(P trend >0.05)(表3)。
表3 2015年—2018年新生儿的出生孕龄分布
Table 3 Gestational week age distribution among the newborns, 2015-2018
Gestational week age at birth(weeks)Total(N=13 598)Birth year2015201620172018(n= 1 729)(n=4 752)(n=3 750)(n=3 367)Mean±S ∗39.0±1.439.1±1.438.9±1.438.9±1.438.9±1.4Min-Max27.0-42.029.0-42.027.0-42.027.0-42.027.0-42.0Groups[n(%)]# 20-27+65(0.0)0(0.0)1(0.0)3(0.1)1(0.0) 28-31+642(0.3)8(0.5)13(0.3)11(0.3)10(0.3) 32-33+654(0.4)6(0.3)17(0.4)9(0.2)22(0.7) 34-36+6444(3.3)48(2.8)157(3.3)121(3.2)118(3.5) 37-38+63 545(26.1)389(22.5)1 325(27.9)1 006(26.8)825(24.5) 39-40+68 395(61.7)1 089(63.0)2 876(60.5)2 308(61.6)2 122(63.0) 41-42+61 113(8.2)189(10.9)363(7.6)292(7.8)269(8.0)
*：ANOVA was used to compare paternal mean age in the four years, P<0.001. #：χ2 tests were used to compare the incidence of preterm in delivery year, P=0.3768.
1.父亲生育年龄与新生儿出生孕龄的关系：父亲生育年龄不同的新生儿平均孕龄差异有统计学意义(P<0.001),且随着父亲生育年龄的增大新生儿平均出生孕龄逐渐缩短(图2),同时,父亲生育年龄越大,足月早期产、早产率越高(趋势χ2检验P值均小于0.01)(表4)。
表4 父亲生育年龄不同组新生儿的平均出生孕龄和早产及足月早期产率
Table 4 Average and groups of Gestational week age of the newborns by the paternal age groups
Paternal age(years)Gestational ageMean±SD(weeks) ∗Gestational age groups[n(%)]Preterm#§Early term#§Full termLate term20-39.1±1.329(2.6)266(23.5)735(65.1)99(8.8)25-39.0±1.4234(3.9)1479(25.0)3671(62.1)531(9.0)30-38.9±1.4176(4.0)1165(26.5)2735(62.1)327(7.4)35-38.8±1.581(4.6)508(28.9)1040(59.1)130(7.4)40-5038.6±1.625(6.4)127(32.4)214(54.6)26(6.6)
*： ANOVA was used to compare paternal mean age in the four years, P<0.001. #： χ2 tests were used to compare the incidence of preterm or early term among paternal age groups, P<0.001. §： χ2 trend tests were used to evaluate the incidence of preterm or early term changed with paternal age, P<0.001.
图2 2015—2018年新生儿孕龄随父亲生育年龄的变化
Figure 2 The relationships between paternal age and the gestational week age of the newborns, 2015—2018.
2.父亲生育年龄与子代早产或足月早期产率的关系：父亲生育年龄与子代早产率关系的Logistic回归分析中,与父亲生育年龄(20～25)岁组相比较,(25～30)岁、(30～35)岁、(35～40)岁和(40～50)岁组的新生儿早产风险均更大,各组OR在1.74～2.45之间,其95%置信区间均大于1,且子代早产率随父亲生育年龄增大而上升(aOR=1.11, 95%CI,1.06～1.15)(表5)。
表5 父亲生育年龄与新生儿早产、足月早期产率的关系Logistic回归分析
Table 5 The relationship between paternal age and risk of preterm or early term among the newborns with Logistic regression models
Paternal age groups(yr)Preterm v.s. TermcOR(95%CI)n=8 940aOR(95%CI)∗#n=8 462Early term v.s. TermcOR(95%CI)n=11 940aOR(95%CI) ∗# n=11 28420-11125-1.62(1.09,2.40)1.93(1.23,3.01)1.11(0.96,1.30)1.01(0.85,1.21)30-1.63(1.09,2.44)1.91(1.17,3.12)1.18(1.01,1.38)0.98(0.81,1.19)35-1.97(1.28,3.05)1.74(1.00,3.05)1.35(1.13,1.61)0.99(0.79,1.25)40-502.96(1.70,5.16)2.45(1.25,4.84)1.64(1.26,2.13)1.17(0.85,1.60)
*The sample sizes were different because of missing values of confounders. #：The adjusted confounders include maternal age, education levels, occupation, pre-pregnant BMI, parity, periconceptional folic acid supplementation, gestational diabetes, gestational hypertension, liver disorder, delivery year, and parental household registration.
调整混杂因素后未见父亲年龄组间子代足月早期产率的差异存在统计学显著性意义,其95%可信区间均包含1(表5)。未见子代足月早期产率随父亲生育年龄增大存在趋势性改变(aOR=1.01,95%CI,0.97-1.28)。
讨 论
本研究人群的早产率较北京[12, 26]和国内其他地区的研究低[11, 14, 27]。这可能与由于本研究人群来自区级妇幼保健院,且本研究选择了单胎自然受孕且阴道自然产的新生儿作为研究对象,而其他研究均以研究时期的全部活产分娩妇女或围产儿作为研究对象有关。
本研究发现父亲生育年龄大于25岁较20岁～25岁组的新生儿早产率更高。这与芬兰[20,23]的研究相似,与国内的研究[22]中父亲年龄25～34岁子代早产率最低的研究结果不同。与芬兰的研究类似[20],本研究一方面在选择研究对象时,剔除了存在可能影响孕龄的重要因素的人群,比如,借助辅助生殖技术受孕、多胎妊娠、剖宫产分娩等;另一方面,在分析中还控制了母亲年龄、职业、孕前BMI、妊娠期合并症等多方面的潜在混杂因素。Mao等[22]的研究虽然也是以单胎活产儿作为研究对象的,但该研究中父亲生育年龄小于25岁的人群占比较低,对父亲生育年龄的分组采用了10岁一组的方式,即父亲的年龄分组仅有<25岁、25～34岁、35～44岁和>44岁四个组,这可能弱化了其效应。另外,该研究只调整了母亲年龄、孕前BMI、民族、文化程度和婚姻状况,没有考虑妊娠期合并症、产次和职业等因素的影响。美国一项调查显示,父亲年龄越大,子代早产风险越高,在调整了母亲年龄后,与父亲年龄25至34岁组的婴儿相比,45岁或以上父亲的子代早产的几率高14% [28]。
有研究认为父亲年龄对子代早产的影响呈“U”型[19, 28],即父亲生育年龄25至29岁子代早产率最低,父亲年龄小于25岁和大于30岁,子代早产率均较高。也有研究与本研究的结论一致[18],即20岁～组最低,25岁及以上组更高。除了本研究的暴露是以父亲年龄大于25岁作为暴露外,本研究与现有研究的另外一个区别在于,本研究在Logistic回归模型中的结局变量是早产儿与完全足月产儿相比较,这与把足月儿均作为对照的研究相比,应该具有更好的把握度。
新生儿有一半的遗传物质来自父亲。父亲的基因与胚胎质量有关,并参与胚胎发育[29]。随着父亲生育年龄的增长,精子发生中新生突变的概率会上升,带有新生突变的精子数量也会增加,下一代携带有害突变导致可能的疾病的几率也会增加[30]。此外,父亲生育年龄过大与常染色体和性染色体的非整倍体有关[31]。男性衰老还影响生殖系的完整性,如DNA碎片、端粒延长、突变和整体基因组不稳定性[31]。男性生殖系统DNA在一生中会发生大约两种额外的突变,新生突变会增加后代的早产风险。
本研究有以下几方面的优势：(1)数据较新,且样本量较大。(2)本研究的新生儿父母基本信息是在孕早期,由母亲持夫妻双方身份证在社区医院建立孕期健康档案时提供,孕龄信息来自分娩医院的临床记录,数据真实可靠。(3)本项研究过程中排除了明确与早产相关的因素(剖宫产、多胎妊娠、死胎死产者),且控制了妊娠期合并症等多种潜在混杂因素,研究结果更为可靠。
本研究也存在一些不足：(1)由于未收集与早产密切相关的母亲宫颈机能不全及既往大月份流产史信息,在研究对象筛选中未予剔除处理,在数据分析中也未能考虑其对研究结果的影响。(2)由于目标人群中父亲生育年龄小于20岁和大于50岁的新生儿只有35人,因此在研究对象筛选中予以剔除,未能观察这两个年龄段的影响。(3)由于缺乏早产的家族史、遗传、营养和环境暴露等文献报道的早产相关因素的信息,本研究未能控制其混杂效应。上述未能控制的混杂因素可能会导致研究结果存在偏性。(4)本研究人群中,父亲年龄大于40岁的新生儿人数较少,这部分人群的研究结果可能不够稳健。
总之,本研究结果提示父亲生育年龄大于25岁的可能是子代早产的危险因素。鉴于本研究是回顾性队列研究,相关混杂因素的信息收集不够全面,研究结论还需要利用大规模的前瞻性队列研究验证。
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