不孕症不仅是一个医学问题,也是一个需要解决的社会问题。在正常适龄生育女性中,不孕症患者占比约达15%[1-3]。在各种不孕因素中,子宫发育异常是一个不可忽略的因素。在总人群中,子宫发育异常的发生率大概为5.5%。在不孕症人群中,由于子宫发育异常而导致不孕的占比约为8% [4]。有文献报道[5],在子宫发育异常分型中,子宫纵隔为最常见的子宫畸形,约占子宫畸形的一半。子宫纵隔的发生与苗勒氏管发育异常紧密相关。Woelfer等[6-7]报道,纵隔子宫会导致妊娠率降低,早期流产率显著升高。目前,随着辅助生殖技术(assisted reproductive techniques,ART)的发展,纵隔子宫不孕患者进行ART治疗的妊娠结局成为临床医生关注的焦点。迄今为止,子宫纵隔不孕症患者行体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)或卵胞浆内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)助孕治疗的相关文献研究报道并不多。因此,为了进一步了解纵隔子宫患者行IVF/ICSI治疗后的临床妊娠结局,本研究回顾性分析了既往在本中心IVF/ICSI治疗前行宫腔镜子宫纵隔切除术治疗的不孕患者的资料,了解其与正常宫腔形态不孕女性的助孕结局间的差异,为今后的临床工作提供一定的指导依据和治疗建议。
对象与方法
1.研究对象：选择于2014年1月—2018年12月在南京大学附属鼓楼医院生殖医学中心首次行IVF/ICSI助孕治疗的66例子宫纵隔女性不孕症患者作为研究对象,入组患者已行宫腔镜下子宫纵隔切除术,阴道超声检查评估宫腔形态未见明显异常及内膜未见粘连。所有患者均行新鲜胚胎移植。排除标准：(1)子宫肌腺症患者;(2)除纵隔子宫以外的其他子宫发育异常(如单角子宫、双子宫等);(3)夫妻双方染色体异常患者;(4)有结核病史患者;(5)合并严重内分泌疾病患者;(6)合并心肺功能不全患者;(7)记录资料不全患者。对照组为同时期在我中心首次行IVF/ICSI且行新鲜胚胎移植的宫腔形态正常的患者,根据研究组患者情况,按年龄、体重指数(BMI)、不孕类型、移植胚胎个数、HCG日内膜厚度等指标与研究组中患者进行倾向性评分个体匹配,匹配比例为1：3。
2.研究方法：控制性超促排卵方案采用个体化长方案,使用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a,达必佳) 进行降调节,降调节满意后,采用促性腺激素(gonadotropin,Gn)进行控制性促排卵,根据用药过程中患者的卵泡生长情况及雌二醇等性激素水平,调整Gn等用量,当2枚或2枚以上主导卵泡直径≥18 mm时,给予扳机人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG),36～38小时后行阴道超声引导下取卵。根据不孕症夫妇双方病情决定采用IVF或ICSI方式受精。胚胎常规行体外培养,D3天行新鲜胚胎移植;胚胎移植后予常规黄体支持,移植14 天后检测血 β-HCG 值,移植后30天行阴道超声检查,超声下见到妊娠囊,则确诊为临床妊娠。由专人随访跟踪记录孕期情况及胎儿分娩情况等。
3.观察指标：妊娠12周内发生流产者定义为早期流产,妊娠12～28周内发生流产者定义为晚期流产。临床妊娠率定义为：临床妊娠周期数/移植周期数×100%。活产率定义为：活产周期数/移植周期数×100%。早期流产率定义为：早期流产周期数/临床妊娠周期数×100%。晚期流产率定义为：晚期流产周期数/临床妊娠周期数×100%。
4.统计学处理：本研究采用SPSS 22.0统计软件进行数据统计分析,计量资料采用均数±标准差
进行统计学描述,组间比较采用Student′s t检验;计数资料采用百分率进行统计学描述,组间比较使用卡方分析。检验水准设定为0.05,以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.两组患者基本临床资料比较：纵隔子宫患者共 66例,IVF/ICSI前行宫腔镜下子宫纵隔切除术,年龄(24～37)岁,平均年龄(29.3±3.2)岁。宫腔形态正常患者共198例,年龄(21～42)岁,平均年龄(29.3±4.1)岁。两组患者间年龄、不孕年限、不孕类型、体重指数(BMI)和基础卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、基础黄体生成素(luteinizing hormone ,LH)水平无统计学差异(P>0.05)。见表1。
表1 各组患者基本临床资料的比较
组别例数年龄(岁)BMI(kg/m2)不孕年限(年)原发性不孕(%)基础FSH(mIU/mL)基础LH(mIU/mL)纵隔子宫术后组6629.3±3.223.4±3.83.9±2.465.27.2±2.15.1±3.3宫腔形态正常组19829.3±4.123.0±3.33.6±2.267.27.7±2.15.4±3.4
2.两组患者促排卵指标比较：与宫腔形态正常组相比,纵隔子宫术后组的HCG日内膜厚度、Gn用量、Gn使用天数、移植胚胎数、获卵数均无统计学差异(P>0.05)。见表2。
表2 两组患者促排卵相关指标的比较
组别例数Gn用量(U)Gn天数(天)获卵数(个)HCG日内膜厚度(mm)移植胚胎数(个)纵隔子宫术后组662205.5±835.811.2±2.510.1±4.110.2±2.51.8±0.4宫腔形态正常组1982213.9±800.411.0±2.510.6±4.210.4±2.21.7±0.5
3.两组患者助孕妊娠结局比较：比较两组患者的助孕妊娠结局,纵隔子宫术后组有66例患者入组,活产率为56.1%,分娩孕周为(37.9±2.3)周,宫腔形态正常组有198例患者入组,活产率为56.1%,分娩孕周为(37.8±2.4)周,差异均无统计学意义。两组的早期流产率和晚期流产率差异无统计学意义。此外两组间的临床妊娠率及异位妊娠率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。
表3 两组患者助孕后临床妊娠结局的比较(%)
组别例数临床妊娠率活产率早产率早期流产率异位妊娠率晚期流产率分娩孕周(x±s)(周)纵隔子宫术后组6671.256.116.28.508.537.9±2.3宫腔形态正常组19864.756.115.37.02.33.137.8±2.4
讨论
子宫纵隔畸形是先天性子宫畸形中最为常见的类型,约占80%～85%[8-9]。在正常胚胎发育过程中双侧苗勒氏管在孕10～12周时发生融合,之后中间的纵隔组织被吸收,形成正常的宫腔形态。如果两侧苗勒氏管合并后受到体内或体外各种不利因素影响,使得纵隔组织吸收障碍,则会形成子宫纵隔,导致宫腔形态异常[10]。纵隔子宫患者发生不孕症的比率远高于普通人群[5]。先天性苗勒氏管异常在不孕症人群中发生率约为3%[11]。除影响生育外,纵隔子宫在临床上并无特殊表现,患者多是由于长期不孕、反复流产、早产等就诊行相关检查才被发现。目前诊断该疾病的检查手段主要是通过子宫输卵管碘油造影、核磁共振(MRI)、盆腔超声检查、宫腔盐水灌注超声造影,宫腔镜检查等。但这些单项的检查手段如影像学检查均存在一定的局限性,两项检查联合可以大大提高诊断的准确性[12-13]。目前,超声联合宫腔镜检查目前在临床中应用较为广泛,无创伤性,检查操作方便,准确性较高。本回顾性分析中所纳入的研究组病例,均通过宫腔镜手术切除纵隔治疗,且术前均明确诊断,符合欧洲人类生殖与胚胎学会和欧洲妇科内镜学会发布的关于先天性子宫畸形的分类共识[14]。
纵隔子宫对生育的影响不容忽视[15]。有研究表明[16-17],纵隔子宫患者宫腔中的纵隔组织与正常的子宫肌层组织在结构及形态上存在差异,这种差异会导致肌层结构和组织内血管数量及其分布的改变,覆盖在纵隔组织上的内膜对于体内生殖激素的变化不能及时响应,且覆盖纵隔组织表面的内膜中的血管内皮生长因子及同源盒基因A10受体表达减少[18],不利于胚胎植入,最终对于妊娠的维持产生负面影响。与正常形态宫腔相比,纵隔子宫宫腔变形,宫腔内容积减少,容易导致流产和早产等不良妊娠结局[19]。因此,合并有子宫纵隔畸形的不孕症患者,在助孕前应选择合适的方案,助孕成功后要加强孕期的监测及相关宣教。对有生育要求的纵隔子宫患者是否建议行宫腔镜下纵隔切除术,尤其是行IVF/ICSI助孕前是否行纵隔切除术,相关报道并不多,结论也不一致。有学者[20]在一项多中心的随机对照研究中,对80例子宫纵隔患者进行了宫腔镜下子宫纵隔切除,40例患者未行手术治疗,最终2组活产率并无统计学差异,目前没有证据表明宫腔镜下子宫纵隔切除术可以改善子宫纵隔女性的生殖结果,还需要更大样本量的随机对照试验结果。但有也有部分相关文献及观察性研究表明[21-22],宫腔镜下子宫纵隔切除术后对不孕症妇女的临床妊娠率的改善有显著关系。既往有学者在一项匹配性回顾性分析中报道[23],在行IVF/ICSI-ET后,子宫纵隔不孕症患者术后与术前相比,妊娠率显著升高,流产率显著降低。Sugiura-Ogasawara M等[24]进行的一项回顾性研究表明,对于异常子宫形态的患者来说,子宫正常形态的恢复对于最终的活产率有积极的影响。本研究结果显示,与匹配的宫腔形态正常的对照组相比,研究组不孕症患者行宫腔镜下子宫纵隔切除术后再行IVF/ICSI-ET助孕,最终两组的临床妊娠率、异位妊娠率、活产率及分娩孕周等并无统计学差异。但研究组临床妊娠率71.2%,对照组临床妊娠率64.7%,而早期流产率及晚期流产率研究组均比对照组高,活产率均为56.1%。虽然无统计学差异,但由于纵隔子宫肌层结构及血供状态的改变是否会对于妊娠的持续维持产生影响,需要进一步研究。
综上所述,子宫纵隔不孕症患者在IVF/ICSI-ET助孕前行宫腔镜下子宫纵隔切除术(transcervical resection of septum,TCRS),宫腔形态恢复正常者,不会对临床妊娠结局产生负面影响,可得到与宫腔形态正常不孕症患者行IVF/ICSI助孕相似的临床妊娠结局。宫腔镜下子宫纵隔切除术(TCRS)对于子宫纵隔不孕症患者来说,安全有效。但本研究样本量较小,为回顾性研究,具有一定的局限性,没有包含未行手术治疗的子宫纵隔患者的助孕结果,同时还需考虑到宫腔镜纵隔切除术后有可能会带来宫腔粘连的风险,本研究也缺乏宫腔镜纵隔切除术后宫腔粘连患者助孕结果,将来需要更大样本量的前瞻性的随机对照研究来进一步探索TCRS对于子宫纵隔不孕症患者行IVF/ICSI助孕妊娠结局的影响。
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