早产是指妊娠不满37周的分娩。对于早产孕周的下限设置各国不同,不少国家以孕20周或22周为下限,中国下限为孕 28 周。早产是最常见的妊娠并发症,是新生儿死亡的主要原因。全球每年约分娩1 500万早产儿,约110万新生儿死于早产及相关并发症[1-2],2015年因早产并发症导致的死亡成为5岁以下儿童死亡的主要原因[3]。存活早产儿易合并脑瘫、进行性发育落后、慢性肺部疾病或神经系统后遗症等[2]。几项大型专题调查表明,2010—2011年间中国早产发生率约在7.0%～9.9%[1,4-5]。WHO估计,2010年中国早产儿数量达到117万,仅次于印度,占全球早产儿总数的7.8%[1]。实际上,由于国内早产统计未包括28周前的出生,早产率及总数均有所低估。最新的全国监测数据显示,2012—2018 年中国早产发生率约以每年1.3%的速度递增[6]。庞大的早产数量不仅影响中国的出生人口素质,也给社会和家庭带来沉重负担。
早产可分为胎膜完整的自发性早产、未足月胎膜早破和医源性早产。前两种统称为自发性早产(spontaneous preterm birth,SPB),占早产病例的65%～70%,其确切病因至今未明[7]。近年来辅助生殖技术及医疗干预导致多胎妊娠、病理妊娠发生率明显上升,早产率也随之升高,但SPB仍是早产发生的主体。目前,新生儿早产治疗率和生存率有了极大提高,但早产预防,特别是SPB的预防方面收效甚微。例如,尽管已大力推广宫缩抑制剂等治疗措施,加强胎儿监护和产前检查,但是早产的发生率并没有明显下降。干预时间过晚是目前导致SPB防治效果不佳的主要原因之一。为此,及早预测SPB并及时有针对性地进行妊娠管理,是防治早产的重要措施[8-9]。
早产病因学复杂,从而导致其预测困难,治疗也缺乏针对性。筛选与确定便捷、准确和无创伤的早产预测因子及诊断方法,探索与运用恰当、先进的统计学方法,建立高灵敏度和特异度的早产预警机制,是当前产科研究的热点和难点之一[8]。因此,对早产的预测因子以及预测模型的国内外进展进行综述。
一、早产预测因子研究进展
国内外大量研究对与早产相关的危险因素和因子进行了探索和筛选,包括社会人口学及病史、临床体征、血清学、代谢组学、分子遗传学等因素。近年来,随着生物化学分析技术的提高,孕妇血清学指标筛查越来越受到重视。不少研究提示血清学分析对早产的早期预警及诊断具有较高的应用价值,且具有操作简单、无创、费用低等优势,在临床上使用越来越广[10-12]。
1.社会人口学及病史、临床体征与早产：大型队列研究和注册数据研究结果显示,年龄、种族、文化程度、身高、体质指数(BMI)、吸烟、流产、既往早产史、受孕方式、多胎、子宫颈手术史、感染、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等与早产发生存在关联[13]。宫颈长度较短[14]、子宫颈内口扩张[15]、宫颈组织弹性小[16]、胎膜厚度增加[17]等均可增加早产的发生风险。
2.炎性因子与早产：尽管目前分娩的启动机制尚未明了,但研究者普遍认为炎性反应是促发早产发生的最重要的机制之一。目前认为,正常妊娠是低度的“炎性反应”,而早产是受包括感染在内的各种刺激致使“炎性反应”加强而提前启动的分娩[18]。炎性反应系统包括血管内皮细胞、血小板、白细胞、凝血系统及补体系统,这些系统产生的各种因子可破坏其所在的组织。炎性反应初期局限于组织局部,过度的炎性反应可扩展到整个器官甚至系统,属于自身的失调状态[19]。虽然感染是早产的重要原因,但近年来发现无菌性炎症在正常分娩启动和早产中也起着关键作用。各种早产相关刺激促进了一系列炎性介质的内源性活性物质释放,在不同时间和部位参与早产的炎性反应过程,从而影响子宫收缩、胎膜完整性及宫颈张力而发生早产。因此,国内外就孕期血清及羊水中各种炎性因子对于早产的预测进行了大量的研究。研究者认为,早产妇女的亚临床炎性反应可能开始于15～20周,甚至更早[20]。研究较多的炎性因子包括：促炎因子白介素(interleukin-1β,IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factorα,TNF-α),非特异性及特异性抗炎因子IL-6、IL-10,细胞趋化及活化因子IL-8、MCP-1等;基因组学和蛋白组学的广泛使用,导致更多有潜力的炎症生物标志物被识别,如白细胞介素-27(IL-27)等。Ruiz等测定孕中期妇女血清发现,在血清IL-1Ra显著升高而IL-10未检出的妇女中,SPB的发生风险成倍增加[10]。Puchner等报道妊娠中期孕妇羊水中IL-1β含量与早产发生率呈正相关性,IL-1β每升高1个单位,妇女早产率就平均增加7.2 倍[21]。Shahshahan 等59名早产妇女及16名对照妇女孕晚期血清测定发现IL-6和IL-8升高早产发生风险显著增加[11]。Thomakos等发现早产妇女的孕中期羊水IL-6和TNF-α平均浓度(173.6 pg/mL和8.8 pg/mL)显著高于同期羊水检查并足月分娩的产妇(52.3 pg/mL和5.5 pg/mL)[22]。白细胞介素-27(IL-27)属于IL-6/IL-12家族,在Th1和Th2免疫中起到平衡作用[23],有研究结果显示IL-27除了和先兆子痫[24]与习惯性流产[25]有关之外,还与早产存在关联,早产妇女的血清IL-27高于非早产妇女[26]。
3.其它具有早产预测价值的血清学标志物：有研究发现妊娠相关蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A,PAPP-A)、游离人绒毛促性腺激素(hCG)、血清甲胎蛋白(AFP)、游离雌三醇(unconjugated estriol,uE3)等标志物对早产具有一定的预测价值[12]。PAPP-A由胎盘产生,参与胎盘局部调节轴中各种激素之间的调节,从而影响妊娠的发生、发展及胎儿的生长发育,是孕妇维持妊娠的重要蛋白因子。PAPP-A水平降低与胎盘功能异常有关,孕妇血清中PAPP-A 水平异常对早产有一定的预测价值。She等对孕10～13周的妇女血清PAPP-A的表达水平与分娩结局进行了研究,发现水平低于0.3 MOM的妇女中有85%(189例)发生了早产,其中145例为胎膜完好的SPB,44例为未足月胎膜早破,这些患者血清PAPP-A水平较足月分娩孕妇在相应孕周的PAPP-A水平显著降低[27]。Rizzo等利用多普勒超声比较11～13周PAPP-A水平低于0.3中值的12个孕妇胎盘血管,发现单位绒毛横切面毛细血管数量及毛细血管直径均较对照组孕妇显著下降[28]。妊娠期间,胎盘大量产生的E3随着孕周增加而升高,E3含量反映胎盘的功能状态。Olsen等的一项7 767人的回顾性队列研究,分析了孕周为15～21周的妇女血清E3水平,发现血清E3升高与早产显著关联(OR=1.69,95%CI：1.41～ 2.02),小于34周早产患者的血清E3>2MoM的比例为9.95%,而34周以上患者的比例为6.23%[29]。足月游离人绒毛促性腺激素β-hCG 在孕前3个月的作用主要是保护胎儿不受免疫攻击、巩固妊娠、促进胎盘滋养细胞增生[30]。Fitzgerald 等对12名极早早产病例及28名正常对照孕妇15～20周血清测定研究发现,早产组hCG和inhibin-A水平显著高于对照组[31]。此外,近期国外几项前瞻性研究均表明,孕15～20周AFP和hCG异常升高与早产等不良妊娠结局风险增高有关[32-33]。
4.代谢组学指标：代谢组学研究有更高的灵敏度和可靠性,可在临床症状出现前即可提示前驱病变,近年来开始逐渐用于妊娠特有疾病(如妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等)及不良妊娠结局(胎儿生长受限、早产等)的预测研究[34]。最近一项基于14个非靶向代谢组学与早产风险研究的系统综述(包括163项代谢标志物)结果显示,纳入的多项研究中早产妇女有4个代谢标志物(焦谷氨酸、肌酐、组氨酸、肌醇)的水平均低于足月产妇女[35],提示这4个代谢标志物可用于早产的预测。
5.分子遗传学指标：早产与遗传密切相关。目前国内外对于早产的分子遗传学研究着眼点多为母体和/或新生儿外周血单个或多个促炎细胞因子。候选基因达100种以上,如Murtha等认为IL-1RN*2等位基因可能与早产相关[36]。大样本人群全基因组测序结果显示,EBF1,EEFSEC、AGTR2、 WNT4、 ADCY5和d RAP2C位点与孕周时长存在关联,EBF1、EEFSEC和AGTR2位点突变可增加早产风险[37]。但至今尚未发现某一基因突变与分娩发动提前或障碍有直接关系。细胞因子与早产相关,但特定的细胞因子的基因多态性与SPB的关系尚无定论。
二、早产/SPB预测模型进展
国内外众多研究从社会人口学及病史、临床体征、血清学、代谢组学、分子遗传学等早产早期预警因素中选择单个或几个预测因子,多数采用传统统计方法,少量研究采用机器学习或深度学习方法建立模型,对早产进行早期预警。
1.社会人口学和临床高危因素预测早产/SPB：过去30～40年中一些研究通过社会人口学资料和临床高危因素作为评分系统预测早产,该方法的优点是在孕早期就可以进行早产的预测,有流产史和早产史的孕妇本次发生SPB的风险分别增加117%和170%,但除了晚期流产史/早产史之外,其余预测指标的相对危险度(RR)或比值比(OR)多低于1.5[38-39],缺乏特异性,导致预测的准确性低。
2.宫颈长度及其他宫颈指标预测早产/SPB：《早产临床诊断与治疗指南(2014)》[9]中推荐了2个有效预测指标：晚期流产史和早产史、妊娠 24 周前阴道超声测量宫颈长度≤25 mm。大型队列研究结果显示,宫颈长度≤25 mm的孕妇发生SPB的风险是宫颈长度正常的孕妇的4倍之多,但该指标在孕16～22周的灵敏度仅为8%,即使孕周增加到22～30周其灵敏度也仅为23.3%,2个孕周阶段的AUC均小于0.6[40],测量宫颈长度对初产妇早产的预测准确性较低,不推荐在初产妇中常规使用[40-41]。对子宫颈内口扩张作为早产的预测指标的系统综述结果显示,无早产症状的孕妇无论在孕20～24周还是在孕28～32周进行超声检查,子宫颈内口扩张指标的灵敏度为16%～33%,特异度为92%～99%[15]。国内研究者采用经阴道超声实时宫颈组织弹性成像技术进行早产风险预测的研究,结果显示AUC最大的宫颈内口应变率指标的灵敏度、特异度分别为66.7%、79.3%[16],低于国外meta分析结果[42]。宫颈组织弹性成像技术具有一定的技术门槛[43],目前国际和国内很多基层医院尚未开展,难以用于大规模早产风险的筛查。
3.血清学指标预测早产/SPB：一项小样本病例对照研究结果显示,孕中晚期血清IL-6和IL-8的ROC曲线预测值分别为0.894和0.864[11]。Thomakos等对孕晚期妇女的血清IL-6和TNF-α分析发现,如以99.3 pg/mL为界,IL-6预测敏感度和特异度高达89.6%和80.3%;以6.6 pg/mL为界,TNF-α的预测敏感度和特异度为81.3%和79.2%[22]。一项纳入23个早产预测队列研究的系统综述结果显示,以特异度为80%时的血清水平为界值,CRP和IL-6 的灵敏度分别为59%(95%CI：52%～68%)和 52%(95%CI：50%～86%)[44]。国内一项小样本病例对照研究结果显示,孕晚期C反应蛋白(CRP)预测早产的最佳临界值为9 mg/L,敏感度高达93.4%,特异度可达91.1%[45],高于国外同类研究[44]。国际上仅有个别团队开始研究IL-27增加早产发生风险的机制[46],目前未见用于早产预测研究报导。一项前瞻性研究结果显示,孕早期妇女血清PAPP-A水平以最低五分位数为界值,预测早产的灵敏度仅为27.9%[47],国内研究结果显示,孕晚期血清PAPP-A预测SPB的灵敏度高达0.882,但特异度仅为0.398[48]。血清β-hCG用于低风险孕妇SPB发生风险预测时,阳性似然比仅为1.5[49]。小样本研究结果显示孕晚期血清AFP预测胎膜早破型早产的灵敏度高达98%[50],但队列研究结果显示采用孕中期血清AFP不同水平为界值,预测早产的灵敏度最高仅38%[51]。总体而言,使用孕中晚期血清指标进行早产预测时,预测的准确性较高,但是孕早中期进行早产风险预测的准确性下降明显。
4.其它指标预测早产/SPB：阴道后穹窿分泌物胎儿纤连蛋白(fFN)预测低风险孕妇早产或SPB发生风险的灵敏度多数在20%～65%之间[52],因此不主张常规用于无症状早产低危孕妇。Melchor等发现磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)预测SPB在7 d内分娩的临床价值优于fFN,IGFBP-1 较 fFN 有更高的灵敏度(93% vs 58%)和阴性预测值(98.7% vs 93.3%)[53]。胎盘α微球蛋白-1(placentalalpha-microglobulin1,PAMG-1)作为胎膜早破的生物标志物,相对于fFN和phIGFBP-1而言,PAMG-1对先兆早产的孕妇在7 d内分娩预测价值最高,阳性似然指数高达22.5[53]。使用孕20～28周宫颈阴道分泌物的β-hCG进行SPB预测的队列研究结果显示,灵敏度为87.5% ,特异度为97%[54]。
5.多指标/新算法联合预测早产/SPB：使用单项指标对早产预测的效果并不理想,很多研究使用几项预测因子进行早产风险的预测。meta分析结果显示,孕早、中期多个宫颈指标联合(宫颈长度、漏斗、粘稠和扩张)比仅使用宫颈长度预测SPB发生风险的灵敏度提高5%～27%,阳性似然比增加3～16,但纳入的几项研究灵敏度最高也不到50%[55]。孕24周前纳入的低风险孕妇早产预测研究的系统综述显示：AFP、hCG、E3和抑制素A联合预测的阳性似然比为5.5,fFN、宫颈长度、 AFP和碱性磷酸酶联合预测的阳性似然比为6.8[56],与较为理想的阳性似然比下限数值10尚有一定差距。国内采用多个宫颈指标或血清学指标联合预测早产发生风险的研究的准确性较高,灵敏度多数在70%以上,特异度多数在85%以上[57-62],主要原因可能为指标采集时间在孕中晚期、对象为先兆早产高风险孕妇或非前瞻性研究。近年来随着代谢组学的兴起,有研究采用代谢组学方法在孕早中期孕妇中进行早产风险预测,胆酸、前列腺素、维生素D及衍生物、脂肪酸等4种组分联合预测的灵敏度为87.7%,特异度为57.7%[63]。少数研究开始利用更多的指标/新算法进行早产风险预测,预测准确性有一定提高,但仍未达理想程度。国内前瞻性研究采用BP人工神经网络建立早产风险预测模型,预测因子包括子宫异常及畸形、产次、妊娠胎数、妊娠期高血压、前置胎盘、胎膜早破和定期产检等,模型的灵敏度、特异度分别为67.7%、84.9%[64]。2022年一项国际研究对360万孕妇队列的社会人口学及临床常规资料进行机器学习预测早产风险,结果显示灵敏度和特异度分别为64%和73%[65]。由于炎症级联内细胞因子之间复杂的相互作用,多个生物标志物的组合会比单个生物标志物的预测更有价值[66]。采用更多血清学指标进行早产风险预测的研究较少,一项巢式病例对照研究检测了脐带血中的27种标志物(促炎细胞因子和可溶性受体14种、抗炎细胞因子和可溶性受体5种、趋化细胞因子4种、神经营养因子3种、基质金属蛋白酶1种),采用正交偏最小二乘判别分析方法建模进行早产风险预测,结果显示该模型对于<34 周、34～36周2类早产的灵敏度分别为89.5% 和61.3% ,特异度分别为 76.9% 和38.7%[66]。一项队列研究分别将孕17～23周和孕27～33周时的临床常规资料与13个基因表达指标联合分析进行SPB风险预测,孕27～33周时的预测模型的灵敏度(65%)和特异度(88%)均高于孕17～23周时模型[67]。国内学者利用SPB 的公开基因表达数据库,探索运用支持向量机-递归特征消除(SVM-RFE)的机器学习方法进行早产风险的预测,筛选出的46个基因用于自发性早产预测,其AUC、灵敏度和特异度分别为值达到 0.883、60%和100%[68]。
三、 目前国内外相关研究的局限性及未来研究展望
纵观目前该领域的研究及应用,尚存在以下一些不足：(1)国内外大多数研究局限于单一标志物或几个标志物进行联合预测,缺乏同时将各种可能相关标志物并结合临床指标、人群特征以及早产相关的环境、营养及生活方式危险因素调查指标的预警研究;(2)国内、外结合代谢组学研究结果进行早产预测的研究尚不多见;(3)不论是使用单一指标还是多个指标联合进行早产预测,既往研究中均存在的共同问题是,缺乏兼具高灵敏度和高特异度的早期预警模型,以尽可能更早筛出早产风险高的孕妇,同时减少假阳性带来的后续不必要的治疗风险以及成本[43]。(4)国内大多数研究血清或羊水标志物测定时间在孕中、晚期,不少研究的对象为早产高风险孕妇,而基于前瞻性队列设计对低风险孕妇的较早孕期(<21周)标志物筛选及模型建立的研究较少。从疾病预防及高危管理的角度,预测时机越晚,对早产的预防及管理越被动,而羊水穿刺对胎儿具有一定的风险,以羊水中的生物标记物进行早产预测在临床中难以推广;(5)一些基于前瞻性队列设计的较早孕期血清标志物结合临床指标的综合模型建立主要集中在一些发达国家的研究,由于生活方式和遗传背景的差异,中国人群的早产流行特点跟西方人群有显著差异,而且还存在民族、地域、生活方式、经济状况等差异,因此基于西方人群风险预测模型,并不一定适用于中国人群。利用社会人口学特征、临床信息、多组学生物标志物,采用机器学习/深度学习方法建立适合中国的自发性早产早期预测模型,未来将可能是自发性早产预测的热点。
早产中SPB占比达70%,极大的影响了中国出生人口素质和5岁以下儿童死亡率,在孕期更早阶段开发高灵敏度和高特异度的预测模型,及早筛出SPB高危人群,并及时有针对性地进行妊娠管理,是防治SPB的重要措施。在中国出生人口连续下降的严峻态势下,SPB早期预测对于减少SPB的发生风险,降低新生儿死亡率,促进新生人口数量增加有着非常重要的意义及应用前景。
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