胆道闭锁(biliary atresia, BA)是一种只在新生儿期发生的进行性、特发性、纤维闭塞性肝外胆管系统疾病,表现为胆道梗阻[1]。BA是儿童最严重的肝胆系统疾病,病情进展迅速、预后不佳,如不及时治疗,多于2年内死于胆汁性肝硬化或肝衰竭[2]。以恢复胆汁从肝脏流入近端小肠的葛西手术(肝门-空肠吻合术)是大多数BA儿童的首选治疗方法。葛西术后部分儿童可长期自体肝生存,及时行葛西手术可显著改善预后。由于胆道闭锁较为罕见,基层卫生服务机构的医护人员对疾病及治疗欠缺了解,担心疫苗的接种可能会导致病情波动甚至加重,导致很多儿童无法在葛西术后得到有效的保护。本研究通过分析葛西术后儿童的临床资料、疫苗接种资料及医学评估建议,并随访不良反应发生情况,旨在为今后葛西术后儿童的免疫接种提供参考。
对象与方法
一、研究对象
选取2019年12月～2022年06月本院外科诊断为胆道闭锁并行葛西手术治疗的儿童,其中预防接种簿/卡信息完整的70例作为研究对象,其中男37例,女33例;年龄11 个月～3岁4个月,平均(26.6±8.3)个月;葛西手术的年龄37～125 d,平均(74.5±22.4)d;其中28例行肝移植术。
二、方法
1.判断标准:严格按照规范的操作程序进行免疫接种。卡疤率(%)=(接种BCG儿童数/研究儿童总数)×100%;接种率(%)=(某种疫苗实际接种合格儿童数/研究儿童总数)×100%;HepB 全程接种率=(接种HepB 3剂儿童数/研究儿童总数)×100%。
2.回访与随访管理:手术时间在2019年12月～2020年12月、2021年1月～2022年6月的葛西术后儿童,分别采用查找广东省疫苗流通管理系统档案记录和电话回访方式以及特需人群接种门诊专科护士依据安全性观察随访表,追踪随访儿童免疫接种后不良反应发生情况及原发病的转归。
3.统计学处理:使用Excel进行基础数据的录入,采用Stata16.0软件进行统计分析。正态检验后正态分布和非正态分布的计量资料分别用
和中位数(四分位数间距IQR:P25,P75)进行描述,组间比较采用t检验、秩和检验;计数资料用例/率(%)表示,组间比较采用χ2检验;P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、葛西术后儿童疫苗接种情况
70例葛西术后儿童第1剂乙肝疫苗接种率为92.9%(65/70),卡疤率为88.5%(62/70)。葛西术前(除出生时接种的乙肝疫苗和卡介苗外)及术后接种疫苗比例分别为11.4%(8/70)、72.8%(51/70)。葛西术后3～5个月、6～12个月、1年后恢复免疫接种比例分别为13.7%(7/51)、 54.9%(28/51)、31.4%(16/51);其中78.4%(40/51)儿童肝功能指标未达到正常时恢复疫苗接种。葛西术后儿童累积接种疫苗418剂,其中非活疫苗共353剂,乙肝疫苗全程接种率为38.6%(27/70);免疫功能筛查无异常后接种减毒活疫苗共65剂,麻腮风减毒活疫苗接种率为18.6%(13/70)。肝移植术后患儿未再接种减毒活疫苗。
二、葛西术后儿童临床指标和肝移植率
葛西术后儿童恢复预防接种时丙氨酸氨基转移酶在23～285 U/L,四分位数间距为[(59.0,177.3)U/L];天冬氨酸氨基转移酶48～304 U/L,四分位数间距为[ (92.0,229.0)U/L];转氨酶正常的占21.6%(11/51),其余儿童转氨酶均有轻～中度升高(正常值10倍以内升高)。总胆红素为2.9～105.9 umol/L,胆红素正常占51.0%(26/51);胆汁酸在4.0～257.4umol/L,胆汁酸正常占17.6%(9/51);2.0%(1/51)使用激素,17.6%(9/51)使用头孢类抗生素,56.9% (29/51)使用熊去氧胆酸。40.0%(28/70)葛西术后儿童行肝移植。
三、特需人群接种门诊评估建议
葛西术后儿童手术时间在2019年12月～2020年12月与2021年1月～2022年6月比较,两组在手术年龄、术后6～12月丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、以及总胆红素和胆汁酸水平均无统计学差异;经特需人群接种门诊临床医生评估后,葛西术后儿童疫苗接种率由46.7%(14/30)提高到92.5%(37/40)(P<0.05),见表1。2021年1月～2022年6月40例葛西术后儿童由特需人群接种门诊临床医生发起多学科联合会诊,医学评估接种建议中75.0%(30/40)为可以按免疫程序接种疫苗,17.5%(7/40)暂缓减毒活疫苗,7.5%(3/40)暂缓预防接种。92.5%(37/40)在特需人群接种门诊进行预防接种。
表1 胆道闭锁葛西术后儿童评估分组资料比较
Table 1 Comparison of characteristics between groups based on evaluation or not among children with biliary atresia after Kasai surgery
Operation periodCase(n)Age(d)Alanine aminotransferase(U/L)Aspartate aminotransferase(U/L)Total bilirubin (umol/L)Bile acid(umol/L)Vaccination rate(%)∗December 2019 to December 2020△3078.8±23.6148.9(77.0, 235.3)194.6(104.5, 256.3)87.2(7.0, 153.9)192.7(105.6, 228.9)46.7January 2021 to June 2022▲4071.2±21.0120.3(53.0, 151.2)169.9(76.8, 223.3)77.5(11.3, 130.7)155.8(81.7, 245.1)92.5
△Not evaluated by clinicians in special vaccination clinic;▲After evaluated by clinicians in special vaccination clinic;The liver enzyme indicators were obtained 6 to 12 months after Kasai surgery;* P<0.05
四、接种后不良反应
所有儿童在接种后均未出现异常反应。2021年1月～2022年6月在特需人群接种门诊接种的37例葛西术后儿童,在中国疾病预防控制信息系统上报2例疑似预防接种异常反应,为一般反应;1例接种麻腮风减毒活疫苗2天出现一过性发热(38.6～39.2℃),1例接种百白破联合疫苗出现局部硬肿(直径2.7 cm)。
讨 论
胆道闭锁是新生儿严重、致死性疾病,手术是胆道闭锁唯一有效的治疗手段,包括葛西手术和肝移植手术。由于胆道闭锁儿童可进行性发展形成肝硬化,3～4周是发现胆道闭锁的最佳时间[3],超过3个月后已不可逆,故胆道闭锁尽量在3月内进行葛西手术,而最佳手术时机在出生后60 d内[4]。本研究显示,胆道闭锁儿童生后第1剂乙肝疫苗接种率、卡疤率分别为92.9%(65/70)、88.5%(62/70),而葛西术前1～3月龄婴儿按照国家免疫规划程序接种乙肝疫苗、脊髓灰质炎及百白破联合疫苗的总接种率仅为11.4%(8/70)。目前国内的疫苗说明书中,将“急性疾病、严重慢性疾病和慢性疾病急性发作期”明确列为接种禁忌,而在基层接种医生的实际工作中,很难准确判定胆道闭锁黄疸儿童是否可以接种疫苗,为了安全考虑,大多将其视为疫苗接种禁忌,使这类儿童罹患疫苗可预防感染性疾病的风险增高。
大部分胆道闭锁葛西术后儿童都会伴随一个相对长期的治疗和恢复过程,包括术后使用的抗生素、激素及利胆药物。本研究显示,葛西术后疫苗接种率为72.8%(51/70),其中56.9%(29/51)服用药物。胆道闭锁葛西术后至少6月系统抗生素治疗方案可有效预防发生胆管炎[5],持续口服熊去氧胆酸对胆汁引流良好的儿童维护肝功能有益[6],激素可提高6月的退黄率。对于葛西术后、转氨酶异常,以及使用抗生素、激素、护肝利胆药物治疗期间,如何实施预防接种亦是基层医生的难题。国家卫生健康委员会于2021年2月下发《国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明》第三部分明确规定[7]:病情稳定的疾病不作为疫苗接种的禁忌。专家共识指出慢性肝病的儿童若一般状况尚可,无急性肝功能异常、出血倾向或肝功能衰竭,可接受各种疫苗的接种,肝功能轻到中度的升高不作为疫苗接种的禁忌证[8]。Porteous等[9]的研究显示,对于胆道闭锁需要葛西手术治疗的儿童,术前2 d可接种灭活疫苗,术前21 d可接种减毒活疫苗;葛西术后未使用激素治疗的儿童可以进行各种类型疫苗的接种,而对于使用激素治疗的儿童,停用激素后推迟1～3月以上才能接种减毒活疫苗[10]。本研究显示,葛西术后78.4%(40/51)肝功能指标未达到正常时恢复疫苗接种,累计接种疫苗418剂,随访无异常反应。经特需人群接种门诊和肝胆外科临床医生联合评估,制定个体化的医学评估疫苗接种建议后,疫苗补种更及时、精准。葛西术后3月起,转氨酶轻～中度升高(正常值10倍以内升高),无论是否服用抗生素、激素、利胆护肝药物,接种非活疫苗具有良好的安全性;8月龄后完善免疫功能筛查,无异常可以接种减毒活疫苗;疫苗接种顺序遵循国家免疫规划程序。
本研究显示,40.0%(28/70)葛西术后儿童行肝移植。有研究显示[11],胆道闭锁仍是儿童肝移植最常见的原因,约50%～80%需要进行肝移植挽救生命。鉴于实体器官移植的儿童需长期使用全身性强免疫抑制剂,一旦感染有很高的并发症发生率和死亡率,例如肝炎、肺炎甚至脑炎。同时,在这些免疫力相对低下的患儿中,出现减毒疫苗株增殖引起的不良事件风险更高,大多数减毒活疫苗仍然是移植后的禁忌证。因此,针对葛西术后儿童可预防麻疹、水痘等传染性疾病,及时接种麻腮风减毒活疫苗、水痘减毒活疫苗尤为重要。另外,肝移植儿童接种疫苗后往往血清转化率低、免疫应答差[12-13],故有效接种更显重要。特需人群接种门诊通过多学科联合会诊,加强与儿童肝胆外科的联系,优化免疫接种时机,把免疫接种时刻提前到葛西手术治疗评估稳定后,可以获得更高的疫苗接种效率和血清转化率,为可能移植的儿童打下扎实的基础,降低移植后疫苗可预防感染性疾病的发生率。
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