结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)是仅次于神经纤维瘤病(Ⅰ型)的斑痣性错构瘤病,也被称为Bourneville病,是一种常染色体显性遗传的多系统疾病。发病率为1/14 000～1/25 000[1],主要是TSC1基因或TSC2基因突变导致雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路被激活所导致[2],表现为多个组织器官的低级别肿瘤,脑、皮肤、心脏、肾最常见发病。文献研究显示50%心脏横纹肌瘤可能是胎儿期TSC首发特征性表现[3],另外85%～95%的TSC患者存在颅脑室管膜下结节、皮层结节、白质异常、室管膜下巨细胞星形细胞瘤。目前产前超声在诊断胎儿横纹肌瘤方面已有成效[4],但在检测胎儿颅脑中枢神经系统方面显示不具优势,需要其他检查方法辅助确诊。本文重点探讨3 T磁共振在诊断胎儿TSC的应用价值。
资料与方法
1.临床资料:回顾性分析2013年10月至2020年3月42例孕妇行磁共振胎儿头颅检查的临床资料。纳入标准:(1)产前诊断怀疑胎儿TSC相关问题,已行产前超声检查,3 d内行3 T磁共振胎儿头颅检查;(2)磁共振胎儿头颅检查,均行单次激发TSE(single shot TSE,SSh-TSE)、平衡式快速场回波(balance fast field echo,B-FFE)、扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)及超快速场回波序列(Turbo Field Echo,TFE)T1-TFE序列。排除标准:(1)磁共振禁忌症患者;(2)孕妇患高血压、糖尿病及相关疾病,不能耐受完成磁共振检查者。42例孕妇年龄20～43岁,平均(30.2±5.8)岁,孕周23～36周,平均(28.5±3.6)周,单胎妊娠。本研究已通过医院伦理委员会批准,检查前已告知患者检查注意事项并签署知情同意书。
2.检查方法、机器及参数:采用荷兰Philips Ingenia 3.0 T超导磁共振成像仪,16通道相控阵线圈,孕妇取仰卧位或侧卧位,足先进,给孕妇耳部噪声防护。扫描序列:(1)SSh-TSE序列;(2)B-FFE序列;(3)DWI序列;(4)T1-TFE序列。主要行SSh-TSE及B-FFE序列颅脑横冠矢扫描,DWI及T1-TFE序列颅脑横断面扫描,时刻关注胎儿运动情况,以最新扫描图像为下一序列扫描进行定位为准[5]。
3.图像分析:由科室3名副高以上MR医师进行图像分析及报告书写,分析磁共振及超声图像,比较两者之间优缺点,分析各序列特异吸收率(specific absorption rate,SAR)值。
4.TSC的诊断标准:根据国际TSC机构制定的最新版标准(2012版),TSC包括11个主要特点及6个次要特点[6],主要特点为皮质发育不良、室管膜下结节、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、心脏横纹肌瘤、腹膜下黄斑(≥3个,直径至少5 mm)、血管纤维瘤(≥3个)或头部纤维斑块、原发性纤维瘤(≥2个)、鲨革斑、多发性视网膜错构瘤、淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、血管肌脂瘤(≥2个),次要特点为“五彩”皮损、牙釉质凹陷(≥3个)、牙龈纤维瘤(≥2个)、视网膜色素缺失斑、多发性肾囊肿、非肾性错构瘤。TSC明确诊断包括2个主要特点,或1个主要特点及2个次要特点;可能诊断包括1个主要特点及1个次要特点;次要特点病例在产前磁共振及产前超声中显示较少,本文病例均是2个主要特点明确诊断TSC疾病。部分研究表明也可以通过基因检测TSC1、TSC2明确诊断,本文研究5例基因检测病例均显示TSC2基因突变。
5.统计学处理:以尸检及随访结果为金标准,分析TSC与超声胎儿心脏横纹肌瘤的关系,分析磁共振诊断正确率及表现方式。
结果
1.诊断结果:42例可疑TSC患者中,超声诊断胎儿心脏横纹肌瘤42例,4例诊断颅内异常回声像,其中2例诊断心脏横纹肌瘤与出生后随访不符。3 T磁共振胎儿头颅检查诊断TSC 19例,其中诊断室管膜下结节18例(图1示某孕妇孕27周,胎儿室管膜下结节图像),皮层结节5例,白质异常2例,室管膜下巨细胞星形细胞瘤2例(图2示某孕妇孕24周,胎儿管膜下巨细胞星形细胞瘤图像),42例磁共振检查联合超声心脏横纹肌瘤均诊断为TSC 19例。经生后随访或引产尸检报告金标准显示,确诊TSC 19例,其中有3例磁共振显示颅内正常而金标准结果显示TSC。
图1a:SSh-TSE序列为低信号;图1b:B-FFE序列横断位为低信号;图1c:T1-TFE序列横断位为高信号;图1d:DWI序列(b=1000)横断位为高信号
图1 某胎儿双侧侧脑室旁多发大小不一室管膜下结节(箭头),右侧额叶片状异常信号(箭头)
图2a:SSh-TSE序列横断位低信号;图2b:SSh-TSE序列冠状位为低信号;图2c:B-FFE序列横断位为低信号;图2d:B-FFE序列矢状位为低信号;图2e:T1-TFE序列为高信号;图2f:DWI序列(b=1 000)为低信号
图2 某胎儿管膜下巨细胞星形细胞瘤图像,左侧脑室孟氏孔占位(箭头)
2.TSC基因检测方面:19例确诊病例中,有5例进行TSC基因检测,5例检测TSC2基因均突变,具体为1例父亲TSC2基因杂合,母亲未检测到明确致病突变,胎儿显示TSC2基因杂合,3例胎儿TSC2基因杂合,1例胎儿脐带示TSC2基因杂合。5例基因检测突变病例中,有2例磁共振头颅显示正常,仅表现胎儿心脏横纹肌瘤,因此说胎儿TSC基因检测在确诊TSC疾病中具有同样重要的作用。
3.SAR值比较:42例磁共振胎儿颅脑检查中SSh-TSE序列SAR为(1.7±0.05)W/kg,B-FFE序列SAR为(2.0±0.04)W/kg,DWI序列SAR为(1.2±0.04)W/kg,T1-TFE序列SAR为(0.4±0.05)W/kg。
讨论
TSC属神经皮肤综合征,Bourneville于1988年首次提出,多由外胚叶组织的器官发育异常,可出现脑、皮肤、周围神经、肾脏等多器官受累。TSC发病时间多为婴幼儿时期,表现为癫痫、智力减退、面部皮脂腺瘤三联征[7],现研究暂无特效药能有效根治,因此,在胎儿期检出TSC很重要。心脏横纹肌瘤是诊断TSC中的一条主要特点,其中胎儿心脏横纹肌瘤占所有心脏肿瘤的60%～80%,发生率约为1/10 000,50%～80%的心脏横纹肌瘤伴有TSC[8]。本文研究确诊TSC 19例患者中超声诊断胎儿心脏横纹肌瘤为19例(占100%),与文献研究大体一致,因此,在产前超声诊断心脏横纹肌瘤疾病时,需进行TSC疾病相关检查。
1.TSC诊断背景:TSC明确诊断需具备2个主要特点,或1个主要特点加2个次要特点。因次要特点在胎儿期表现不明显,胎儿期TSC脑神经组织受损及心脏横纹肌瘤最常见[9]。心脏横纹肌瘤产前超声检查是首选,能多角度显示肿瘤形态及血流动力学。但在胎儿颅脑神经系统方面,超声容易受颅骨、孕妇腹腔脏器、羊水过少、胎儿位置不佳等影响,显示颅内细微病灶欠佳。文献研究超声对颅内结节显示多为阴性[10]。本文19例确诊患者中仅4例超声提示胎儿颅内信号异常,超声对胎儿颅内组织显示欠佳。心脏磁共振扫描时间长、容易受胎儿心脏运动伪影,显示心脏细微病灶较超声弱,常不做产前胎儿心脏首选。但在胎儿颅脑中枢神经方面检查[11-12],磁共振因为其视野大、软组织分辨率高、多平面多序列成像能更好的显示病灶位置、形态及大小,在显示胎儿颅脑复杂性中枢神经方面有绝对优势。因此本文采用超声诊断心脏横纹肌瘤的基础上,行磁共振胎儿头颅检查以确诊是否TSC疾病,为临床提供精准检查治疗方案。
2.TSC超声诊断要点:超声诊断胎儿心脏横纹肌瘤声像图表现为圆形、均质、回声增强型的心腔内肿物。本文确诊TSC 19例中:心脏横纹肌瘤数量分析,其中2例为单个病灶,17例为多发病灶,研究[13]表明超声发现心脏横纹肌瘤数量越多,结合磁共振颅内异常诊断TSC可能性越大,本文与之结果一致。心脏横纹肌瘤位置分析,其中左室16例,右室10例,室间隔为7例,房间隔1例,文献研究[14]显示胎儿心脏横纹肌瘤多数发生在心室和室间隔上,本研究19例患者左右心室及室间隔占94.7%(18/19),仅1例发生在房间隔内(5.3%),与之结果一致。19例检查中有4例显示胎儿颅内异常信号,超声对胎儿颅内情况显示欠佳。
3.TSC 3 T磁共振优势:(1)信噪比(signal-to-noise ratio,SNR)方面,相关文献研究表明3 T SNR 相比1.5 T增幅为1.7～1.8倍[15],TSC脑部受损表现为室管膜下结节、皮层结节、白质异常、室管膜下巨细胞星形细胞瘤,结节常小于5 mm,更好的SNR能提高图像空间分辨率,更好的显示颅内结节细微情况。(2)本研究采用3 T磁共振配合16通道表面相控阵线圈,常规1.5 T磁共振仅使用6通道,通道越多,使用并行采集扫描时间更短,避免了因时间长胎动造成的伪影,提高了检查成功率。(3)T1-TFE序列显示病灶结节最敏感,T1-TFE序列也是磁共振胎儿检查难点[16],常规1.5 T磁共振T1WI图像SNR及对比度低,本研究采用厚层负间距扫描技术进行T1WI,能大大提高T1-TFE序列图像信噪比及对比度,能更好的显示胎儿颅内结节情况。其四,磁共振能很好的显示颅内结节大小、位置及数量,能分辨出颅内皮质、白质区异常信号,中枢神经系统磁共振检查是诊断TSC的一个重要依据,约95%患者具有磁共振颅内特异性表现,TSC常在胎儿期即可检出[17],本文统计数据,19例确诊TSC患者中有16例(占84.2%)胎儿磁共振诊断TSC准确,有3例(15.8%)磁共振显示颅内正常而诊断错误,与之研究数值大致相近。
4.TSC 3 T磁共振具体表现:SSh-TSE及B-FFE两个类T2序列联合DWI与T1-TFE序列对查看TSC疾病很重要,特别是T1-TFE序列在颅内结节显示高信号对病灶较敏感,室管膜下结节主要表现为侧脑室旁多发散在大小不一的结节状异常信号,SSh-TSE及B-FFE呈低信号,T1-TFE及DWI呈高信号,皮层或皮层下白质结节,表现为T1-TFE为高信号、DWI为高信号、ADC为低信号、SSh-TSE及B-FFE为低信号的楔形或带状区域,与髓鞘化完成的小孩或成人表现为相反信号,Yinon文献研究颅内TSC病灶最常见的是室管膜下结节与皮质结节[18],本文研究发现室管膜下结节18例占94.7%,皮层结节5例占26.3%,与文献研究一致。室管膜下巨细胞星形细胞瘤较少见,常位于孟氏孔附近,常明显大于室管膜下结节,直径超过5 mm,可堵塞脑室系统,结节信号同前。
5.TSC 3 T磁共振检查劣势:(1)射频能力沉积,相比1.5 T,3 T磁共振射频能力沉积较高,主要是因为主磁场强度增加、波长短引起的驻波效应导致局部热量过高、增加带宽减少磁敏感伪影等容易引起SAR增高,文献研究规定了在胎儿磁共振检查中SAR值在3.0以下[19]。本研究42例患者磁共振序列SAR均在安全值范围内,生后随访也未发现有关不良反应。(2)高场强下容易造成磁场不均匀和驻波伪影、化学位移伪影、磁敏感伪影(特别是B-FFE序列)等。(3)3 T磁共振扫描仪梯度切换率大,噪声较1.5 T扫描仪大,需做好孕妇隔音防护。(4)磁共振虽然能检出室管膜下、皮质及白质结节,但部分病灶出现时间不一,在孕早期行磁共振检测可能显示颅内正常,需建议孕晚期进行颅内磁共振检查复查,以确保不遗漏病灶。
综上所述,结节性硬化症容易合并癫痫、智力低下等神经系统永久性异常,常伴有心脏横纹肌瘤,预后较差。产前超声在诊断胎儿心脏横纹肌瘤方面有绝对优势,但缺乏特异性,在检测颅内中枢神经方面显示欠佳。因此,对产前超声提示胎儿心脏横纹肌瘤时可采用磁共振进行检查,联合检查可早期确诊结节性硬化症,提高胎儿TSC检出率,为产前临床提供有力的技术保障,更好的服务于患者。
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