代谢综合征(metabolic syndrome,MS)指中心性肥胖、高血压、血脂异常和胰岛素抵抗等具有内在联系的组分在个体内聚集的病理状态[1],是心血管疾病和2型糖尿病等疾病的重要危险因素[2]。上世纪80年代以来,随着全球多数国家儿童肥胖的流行,儿童代谢综合征患病率亦呈上升趋势[3-4]。1988—1994年美国儿童代谢综合征患病率约为4.2%[5],1999—2000年升至约6.4%[6]。2004—2010年中国儿童代谢综合征患病率约为2.3%,2011—2014年升至约3.2%[7]。流行病学证据提示,儿童期确诊代谢综合征会显著增加个体成年后罹患心血管疾病、2型糖尿病及全因死亡的风险[8-9],故如何预防儿童代谢综合征近年来备受关注。然而儿童代谢综合征这一研究领域颇具争议。首先,现行儿童代谢综合征诊断标准数量繁多,各研究机构先后发布定义40余种[10],使用同一人群资料的研究选用不同诊断标准计算得到的代谢综合征患病率差距较大[5, 11-12]。其次,与成年人群不同,代谢综合征诊断结果在儿童期不稳定。2007年一项队列研究结果提示,约一半基线期确诊代谢综合征的儿童在为期3年的随访期间不再符合代谢综合征诊断标准[13]。2014年另一项为期9年的队列研究结果提示,个体代谢综合征诊断结果在儿童期向成年期过渡时存在较大改变,且此类改变是否可以代表儿童健康状况的改善或恶化仍不清楚[14]。与此同时,美国一项研究结果提示动脉粥样硬化严重程度会随个体发生的代谢综合征组分数量增加而增加[15]。基于上述争议与证据,中华儿科学会声明10岁以下儿童不宜诊断代谢综合征[16],美国儿科协会(American Academy of Pediatrics,AAP)则于2017年发文称,作为疾病预防工具,临床诊断儿童代谢综合征实用性有限,相关研究更应关注儿童个体出现的代谢综合征组分聚集现象[17]。
随着经济社会发展,中国儿童肥胖发生率快速上升[18],但少有研究探究国内儿童代谢性指标及代谢综合征组分聚集分布特征。本文拟利用河北农村地区儿童群体资料,研究腰围、体质指数(body mass index,BMI)、血压、血脂、血糖等指标以及代谢综合征各组分之间的相关模式,以期为揭示代谢性指标在儿童时期的分布特征、开展相关疾病早期预防提供参考依据。
对象与方法
一、研究对象
依托2006年5月至2009年4月开展的孕期增补复合微量营养素预防母婴不良结局项目[19],本研究于2013年6月和10月在河北省元氏县、满城县随访参加前述项目孕产妇所生儿童5 000人中随机抽取2 581人,剔除失访、移民、拒绝参加研究等原因者1 107人,剔除血液样本缺失者7人,剔除年龄、身高等关键信息缺失者13人,最终纳入分析者1 454人。本研究经北京大学医学部伦理委员会审查批准(批准号:IRB00001052-13008),所有研究对象均签署知情同意书。
二、研究方法
1. 结局指标收集:所有纳入研究的儿童脱鞋后仅着轻便室内服装,由经过本研究统一培训的工作人员使用定期校正的身高体重秤测量身高和体重,儿童BMI=体重/身高2(kg/m2)。使用塑料米尺测量儿童腰围,腰围定义为儿童肋弓最低点与髂嵴上缘两水平线间中点线的围长。使用欧姆龙电子血压计测量儿童静息状态下的收缩压和舒张压,测量时要求儿童保持静坐姿势。身高、体重、腰围、收缩压和舒张压均测量两次,将两次测量结果的均值纳入分析。在儿童空腹状态下采集指尖血,使用罗氏血糖仪检测儿童空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平。同时,每位儿童另采集空腹静脉血样本一份,分离血清后使用酶比色法(罗氏/日立Cobas6000分析仪)测定儿童空腹血清总胆固醇(cholesterol,CHO)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白-胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)和低密度脂蛋白-胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)水平。所有数据由参与本研究的工作人员录入统一平台。
2. 代谢综合征组分判定标准:代谢综合征组分包括中心性肥胖、高血压、高TG血症、低HDL-C血症和高血糖。根据2004年美国心脏学会(American Heart Association,AHA)提出的儿童与青少年代谢综合征定义[11]判定儿童上述5项代谢综合征组分发生情况。高TG血症定义为血清TG≥1.1 mmol/L,低HDL-C血症定义为血清HDL-C<1.3 mmol/L,高血糖定义为FPG≥6.1 mmol/L[11]。中心性肥胖定义为儿童腰围大于同年龄、同性别组儿童腰围的P75界值点,对照中国学龄前儿童腰围参考值确定儿童腰围P75界值点对应腰围数值[20]。高血压定义为舒张压或收缩压大于同年龄、同性别、同身高区间组儿童舒张压或收缩压的P90界值点,对照美国儿科学会标准确定儿童舒张压或收缩压P90界值点对应血压数值[21]。
3. 统计分析:符合正态分布的连续变量采用
描述。分类变量采用频数和构成比描述。采用Pearson相关分析检验儿童BMI、腰围、收缩压、舒张压、CHO、TG、HDL-C、LDL-C和FPG之间的线性相关关系。参考既往研究标准,若Pearson相关系数绝对值(|r|)≥0.8,两变量间呈强相关;若0.8>|r|≥0.6,两变量间呈较强相关;若0.6>|r|≥0.3,两变量间呈中等相关;若|r|<0.3,两变量间相关关系较弱[22]。采用关联分析的φ系数描述儿童中心性肥胖、高血压、高TG血症、低HDL-C血症和高血糖发生情况共5项二分类变量之间的相关关系。数据清理与分析均使用R 4.0.2软件,双侧P<0.05为差异具有统计学意义。
结 果
一、基本情况
研究共纳入1 454名儿童,其中男孩占55.0%,4岁、5岁、6岁和7岁儿童分别占6.5%、45.0%、37.6%和10.9%。儿童平均BMI为(15.5±2.2)kg/m2,平均腰围为(50.9±4.9)cm,平均收缩压为(98.0±9.8)mmHg,平均舒张压为(61.3±7.8)mmHg。儿童其他基本特征详见表1。
表1 儿童基本特征
Table 1 Characteristics of children
Characteristics N(%) / (x ±s) Sex Male 800(55. 0) Female 654(45. 0) Age(years) 4 95(6. 5) 5 655(45. 0) 6 546(37. 6) 7 158(10. 9) Metabolic measures BMI(kg / m 2 ) 15. 5±2. 2 Waist circumference(cm) 50. 9±4. 9 Systolic blood pressure(mmHg) 98. 0±9. 8 Diastolic blood pressure(mmHg) 61. 3±7. 8 CHO(mmol / L) 3. 4±1. 0 TG(mmol / L) 0. 8±0. 5 HDL-C(mmol / L) 1. 4±0. 4 LDL-C(mmol / L) 1. 8±0. 6 FPG(mmol / L) 5. 1±0. 5
二、儿童代谢指标之间相关情况
儿童血清CHO与LDL-C之间呈强正相关关系(r=0.82,P<0.001),CHO与HDL-C(r=0.74,P<0.001)、腰围与BMI(r=0.63,P<0.001)、收缩压与舒张压(r=0.60,P<0.001)呈较强的正相关关系,HDL-C与LDC-C(r=0.43,P<0.001)、CHO与TG(r=0.34,P<0.001)、TG与LDL-C(r=0.30,P<0.001)呈中等强度正相关关系。BMI与收缩压、舒张压等共21对指标间相关系数具有统计学意义(均P<0.05),但相关强度较弱(r范围:0.05～0.29)。BMI与HDL-C等共8对指标间相关系数无统计学意义(P>0.05)。具体结果详见表2。
表2 儿童代谢指标之间Pearson相关系数
Table 2 The Pearson correlation coefficients between children′s metabolic indexes
B M I W C S B P D B P C H O T G H D L - C L D L - C W C 0 . 6 3 ∗ ∗ ∗ S B P 0 . 2 9 ∗ ∗ ∗ 0 . 2 2 ∗ ∗ ∗ D B P 0 . 2 5 ∗ ∗ ∗ 0 . 2 4 ∗ ∗ ∗ 0 . 6 0 ∗ ∗ ∗ C H O 0 . 1 2 ∗ ∗ ∗ - 0 . 0 2 0 . 1 7 ∗ ∗ ∗ 0 . 0 8 ∗ ∗ T G 0 . 1 0 ∗ ∗ ∗ 0 . 0 9 ∗ ∗ 0 . 1 0 ∗ ∗ ∗ 0 . 0 5 0 . 3 4 ∗ ∗ ∗ H D L - C 0 . 0 5 - 0 . 0 5 ∗ 0 . 1 1 ∗ ∗ ∗ 0 . 0 4 0 . 7 4 ∗ ∗ ∗ 0 . 1 1 ∗ ∗ ∗ L D L - C 0 . 0 7 ∗ - 0 . 0 1 0 . 0 8 ∗ ∗ 0 . 0 6 ∗ 0 . 8 2 ∗ ∗ ∗ 0 . 3 0 ∗ ∗ ∗ 0 . 4 3 ∗ ∗ ∗ F P G 0 . 0 5 ∗ 0 . 0 9 ∗ ∗ ∗ 0 . 1 8 ∗ ∗ ∗ 0 . 0 7 ∗ - 0 . 0 0 3 0 . 0 5 ∗ - 0 . 0 1 - 0 . 0 3
*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001;WC:Waist circumference;SBP:Systolic blood pressure;DBP:Diastolic blood pressure.
三、儿童代谢综合征组分之间相关关系
在1 454名研究对象中,有314人(21.6%)检出中心性肥胖,259人(17.8%)检出高甘油三酯血症,612人(42.1%)检出低HDL-C血症,288人(19.8%)检出高血压,13人(0.9%)检出高血糖。共计620人(42.6%)检出一项代谢综合征组分,325人(22.4%)同时检出两项,98人(6.7%)同时检出三项,11人(0.8%)同时检出四项。
儿童中心性肥胖和高TG血症(φ=0.08,P<0.01)、中心性肥胖和低HDL-C血症(φ=0.07,P<0.05)、中心性肥胖和高血压(φ=0.06,P<0.05)及高血压和高TG血症(φ=0.05,P<0.05)之间φ系数具有统计学意义。低HDL-C血症和高血压、高TG血症之间以及高血糖和其他四项代谢综合征组分之间的φ系数均不具有统计学意义。具体结果详见表3。
表3 儿童代谢综合征组分之间φ系数
Table 3 The Phi coefficients between children′s metabolic syndrome components
Central obesity Hypertension Hypertriglyceridemia Low HDL-C Hypertension 0. 06 ∗ Hypertriglyceridemia 0. 08 ∗∗ 0. 05 ∗ Low HDL-C 0. 07 ∗ -0. 04 0. 05 High fasting glucose -0. 01 0. 008 -0. 006 0. 02
*P<0.05;**P<0.01
讨 论
本研究发现儿童CHO与LDL-C之间相关关系强,腰围与BMI之间、收缩压与舒张压之间、CHO与HDL-C之间相关关系较强,CHO与TG之间、TG与LDL-C之间、HDL-C与LDL-C之间相关关系中等,其他指标之间相关关系较弱,或不具有统计学意义。儿童中心性肥胖与高血压、高TG血症和低HDL-C血症三者间均呈弱相关关系,高血压和高TG血症之间呈弱相关关系,其他代谢综合征组分间的φ系数无统计学意义。
在成年人中,腰围与BMI之间通常呈强正相关关系。据相关研究报告,成年人群腰围和BMI之间的Pearson相关系数通常大于0.90(P<0.001)[23-24],本研究中儿童腰围和BMI之间的Pearson相关系数为0.63(P<0.001),相关强度弱于成年人群。
既往研究提示,腰围及BMI与血压指标之间呈线性正相关关系,收缩压和舒张压水平会随体重及BMI增加而上升[25]。2018年一项纳入了753名学龄儿童的横断面研究[26]结果提示,研究对象的腰围身高比和收缩压之间的相关系数为0.27(P<0.001),呈较弱的正相关关系。2020年另一项纳入了10 663名成年人的队列研究[27]结果提示,研究对象腰围和收缩压、舒张压间均呈较弱的正相关关系,相关系数分别为0.24(P<0.001)和0.27(P<0.001)。本研究中儿童腰围与收缩压之间的相关系数为0.22(P<0.001),与舒张压之间的相关系数为0.24(P<0.001),BMI与收缩压之间的相关系数为0.29(P<0.001),与舒张压之间的相关系数为0.25(P<0.001),均呈较弱的正相关关系,与既往研究结果基本一致。
在成年人群中,肥胖通常与血清CHO、TG及LDL-C水平呈正相关关系,与HDL-C水平呈负相关关系[28-31]。本研究中,儿童BMI与CHO、TG、LDL-C之间的相关系数分别为0.12(P<0.001)、0.10(P<0.001)和0.07(P<0.05),呈较弱的正相关关系,而儿童BMI与HDL-C之间的相关系数为0.05(P>0.05),相关关系不明显。儿童腰围和CHO、LDL-C之间的相关关系不明显(P均>0.05),与TG和HDL-C之间的相关系数分别为0.09(P<0.01)和-0.05(P<0.05),相关关系较弱。除此以外,亦有研究报告健康成年人群腰围及BMI均与FPG呈较强或中等的正相关关系,男性BMI及腰围与FPG之间的相关系数均大于0.7(P<0.001),女性均大于0.5(P<0.001)[32],本研究中儿童腰围和BMI与FPG之间的相关系数分别为0.09(P<0.001)和0.05(P<0.05),相关关系较弱,儿童肥胖指标和FPG的相关强度不同于成年人群。上述结果提示儿童各代谢指标之间的相关模式与成人不完全相同,其生理机制有待后续研究进一步探讨。
本研究中,儿童血清HDL-C与LDL-C之间呈中等强度的正相关关系,相关系数为0.43(P<0.001)。既往一项横断面研究结果提示,儿童血清HDL-C与LDL-C水平之间呈较弱的负相关关系,相关系数为-0.11(P<0.001)[26],本研究结果与此不同。这一差异的成因尚待进一步探讨,可能与本研究的研究对象来自经济水平较为落后的农村地区有关。
在线性相关的基础上,本研究进一步探究了儿童各项代谢指标间的曲线相关情况。结果发现,相较于一元线性回归模型,多项式回归模型的决定系数平方(R2)未见明显改善,提示儿童各项代谢指标间基本呈线性相关关系。
本研究发现儿童中心性肥胖与高血压、高TG血症和低HDL-C血症三者之间φ系数具有统计学意义(φ系数范围:0.06～0.08),表明儿童中心性肥胖与其他几项代谢综合征组分之间存在较弱的相关关系。这一发现提示中心性肥胖可能是儿童期代谢综合征组分聚集的中心环节,与既往认为中心性肥胖是代谢综合征始动因素的主流观点相一致[33]。尽管心血管类疾病的临床表现通常在个体中年期才会开始显现,但代谢综合征组分聚集状态可在个体生命早期诱导动脉粥样硬化发生[34]。因此,在中国儿童肥胖患病率逐年上升的大背景下[35-36],应给予儿童肥胖的预防这一议题更多关注,以实现早期预防心血管类疾病,改善人群健康状况的目的。
研究依托前期随机对照试验研究开展,数据经由受过统一训练的研究人员收集。研究存在如下局限性:研究人群来自前期随机对照试验研究对象,而非研究地区随机样本,结果外推需谨慎。胰岛素抵抗是成人代谢综合征重要特征之一,但因缺乏相关信息,未能评价该指标在儿童期的分布特征及与其他代谢性指标之间的关系。
结论
本文研究了河北农村地区4～7岁儿童代谢综合征有关指标的相关模式,发现指标间相关强度总体较弱,相关模式与成年人群不完全相同,但已有迹象提示中心性肥胖可能是儿童代谢综合征组分聚集的中心环节。代谢综合征早期预防宜重点关注儿童肥胖情况并持续随访其他代谢性指标异常情况。
1 Eckel RH,Grundy SM,Zimmet PZ.The metabolic syndrome.Lancet,2005,365:1415-1428.
2 Wilson PW,D′Agostino RB,Parise H,et al.Metabolic syndrome as a precursor of cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus.Circulation,2005,112:3066-3072.
3 Kassi E,Pervanidou P,Kaltsas G,et al.Metabolic syndrome:definitions and controversies.BMC Med,2011,9:48.
4 Weihe P,Weihrauch-Blüher S.Metabolic syndrome in children and adolescents:diagnostic criteria,therapeutic options and perspectives.Curr Obes Rep,2019,8:472-479.
5 Cook S,Weitzman M,Auinger P,et al.Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents:findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey,1988-1994.Arch Pediatr Adolesc Med,2003,157:821-827.
6 Duncan GE,Li SM,Zhou XH.Prevalence and trends of a metabolic syndrome phenotype among US adolescents,1999-2000.Diabetes Care,2004,27:2438-2443.
7 叶佩玉,闫银坤,丁文清,等.中国儿童青少年代谢综合征患病率Meta分析.中华流行病学杂志,2015,36:884-888.
8 Morrison JA,Friedman LA,Gray-McGuire C.Metabolic syndrome in childhood predicts adult cardiovascular disease 25 years later:the Princeton Lipid Research Clinics Follow-up Study.Pediatrics,2007,120:340-345.
9 Juonala M,Singh GR,Davison B,et al.Childhood metabolic syndrome,inflammation and carotid intima-media thickness.The Aboriginal Birth Cohort Study.Int J Cardiol,2016,203:32-36.
10 Ford ES,Li C.Defining the metabolic syndrome in children and adolescents:will the real definition please stand up.J Pediatr,2008,152:160-164.
11 de Ferranti SD,Gauvreau K,Ludwig DS,et al.Prevalence of the metabolic syndrome in American adolescents:findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey.Circulation,2004,110:2494-2497.
12 陈佳旭,王宏,许文华,等.三种代谢综合征诊断标准在儿童青少年中的应用比较研究.第三军医大学学报,2015,37:1435-1441.
13 Goodman E,Daniels SR,Meigs JB,et al.Instability in the diagnosis of metabolic syndrome in adolescents.Circulation,2007,115:2316-2322.
14 Stanley TL,Chen ML,Goodman E.The typology of metabolic syndrome in the transition to adulthood.J Clin Endocrinol Metab,2014,99:1044-1052.
15 Berenson GS,Srinivasan SR,Bao W,et al.Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults.The Bogalusa Heart Study.N Engl J Med,1998,338:1650-1656.
16 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华医学会儿科学分会心血管学组,中华医学会儿科学分会儿童保健学组,等.中国儿童青少年代谢综合征定义和防治建议.中华儿科杂志,2012,50:420-422.
17 Magge SN,Goodman E,Armstrong SC.The metabolic syndrome in children and adolescents:shifting the focus to cardiometabolic risk factor clustering.Pediatrics,2017,140
18 袁金娜,金冰涵,斯淑婷,等.2009至2019年6～15岁中国儿童超重和肥胖趋势分析.中华儿科杂志,2021,59:935-941.
19 Liu JM,Mei Z,Ye R,et al.Micronutrient supplementation and pregnancy outcomes:double-blind randomized controlled trial in China.JAMA Intern Med,2013,173:276-282.
20 Zong X,Li H,Zhang Y,et al.Waist circumference and waist-to-height ratio in Chinese pre-school children:results from the 5th National Survey in 2015.Ann Hum Biol,2018,45:440-446.
21 The fourth report on the diagnosis,evaluation,and treatment of high blood pressure in children and adolescents.Pediatrics,2004,114:555-576.
22 Chan YH.Biostatistics 104:correlational analysis.Singapore Med J,2003,44:614-619.
23 Ngueta G,Laouan-Sidi EA,Lucas M.Does waist circumference uncorrelated with BMI add valuable information.J Epidemiol Community Health,2014,68:849-855.
24 Bouchard C.BMI,fat mass,abdominal adiposity and visceral fat:where is the ′beef′?.Int J Obes (Lond),2007,31:1552-1553.
25 Gopinath B,Baur LA,Garnett S,et al.Body mass index and waist circumference are associated with blood pressure in preschool-aged children.Ann Epidemiol,2011,21:351-357.
26 Vorwieger E,Kelso A,Steinacker JM,et al.Cardio-metabolic and socio-environmental correlates of waist-to-height ratio in German primary schoolchildren:a cross-sectional exploration.BMC Public Health,2018,18:280.
27 Nikbakht HA,Rezaianzadeh A,Seif M,et al.Factor analysis of metabolic syndrome components in a population-based study in the south of Iran (PERSIAN Kharameh Cohort Study).Iran J Public Health,2021,50:1863-1871.
28 Després JP,Moorjani S,Lupien PJ,et al.Regional distribution of body fat,plasma lipoproteins,and cardiovascular disease.Arteriosclerosis,1990,10:497-511.
29 Denke MA,Sempos CT,Grundy SM.Excess body weight.An under-recognized contributor to dyslipidemia in white American women.Arch Intern Med,1994,154:401-410.
30 Denke MA,Sempos CT,Grundy SM.Excess body weight.An underrecognized contributor to high blood cholesterol levels in white American men.Arch Intern Med,1993,153:1093-1103.
31 Brown CD,Higgins M,Donato KA,et al.Body mass index and the prevalence of hypertension and dyslipidemia.Obes Res,2000,8:605-619.
32 Farin HM,Abbasi F,Reaven GM.Body mass index and waist circumference correlate to the same degree with insulin-mediated glucose uptake.Metabolism,2005,54:1323-1328.
33 马军.儿童代谢综合征研究进展.中国儿童保健杂志,2013,21:452-455.
34 Raitakari OT,Juonala M,Kähönen M,et al.Cardiovascular risk factors in childhood and carotid artery intima-media thickness in adulthood:the Cardiovascular Risk in Young Finns Study.JAMA,2003,290:2277-2283.
35 马冠生,张玉.中国儿童肥胖防控面临的挑战和机遇.中国儿童保健杂志,2020,28:117-119.
36 Zhang J,Wang H,Wang Z,et al.Prevalence and stabilizing trends in overweight and obesity among children and adolescents in China,2011-2015.BMC Public Health,2018,18:571.