克罗恩病(Crohn′s disease,CD)是一种慢性非特异性炎性肉芽肿性疾病,又称局限性肠炎、肉芽肿性肠炎或节段性肠炎[1],发病原因不明,发病率为(0.15-1.64)/10万[2],随着诊治技术的提高和对该病的重视,CD的发病率有逐年提高的趋势。其发病率和患病率具有显著地域性差异,经济发达地区高于经济相对落后地区[2],发病年龄以15～39岁年龄组发病率最高,男性略多于女性[2-3]。妊娠期CD的病情进展及治疗、孕前和孕期药物的调整、分娩时机和分娩方式的选择、新生儿疫苗接种及哺乳方式的选择等受到越来越多的关注。经患者知情同意,本文对北京大学第三医院收治的1名克罗恩病肛周病变合并妊娠病例临床资料进行报告。
临床资料
患者女,32岁,孕1产0。主因“停经38周,阴道流液4小时”于2022年4月5日入院。
1.孕前孕期评估:孕期顺利,血压正常,NT:1.9 mm,孕16周NITP,提示低风险,孕中期OGTT结果分别为5.1、8.5、6.5 mmol/L,诊断妊娠期糖尿病,饮食及运动控制,血糖控制在正常范围。GBS阴性。骨盆正常。估计胎儿3 300 g,孕前BMI:19.14 kg/m2,孕期增重11.0 kg。因合并CD,孕期定期消化内科随访治疗,孕前处于疾病缓解期,每间隔8周英夫利西单抗400 mg规律治疗。
2.既往病史:间断腹痛、腹泻6年余,2016年3月行肠镜检查考虑CD,定期我院消化内科随诊,规律服用美沙拉嗪治疗。2017年复查肠镜处于缓解期。2018年再次出现腹泻脓血便症状,消化科门诊行肠镜检查病理提示:粘膜慢性重度炎症,中重度活动。住院给予甲强龙40 mg等治疗,出院后口服甲强龙40 mg+美沙拉嗪治疗,激素逐渐减量于2018年7月停药,复查肠镜及肠道超声检查提示缓解期。2019年3月出现CD中重度活动,给与口服硫唑嘌呤+美沙拉嗪治疗,交代药物副作用,期间不宜妊娠,指导正确避孕,治疗6个月复查肠镜粘膜无明显愈合趋势且出现药物副作用(白细胞及中性粒细胞减少),口服利可君治疗无明显好转,于2019年9月停用硫唑嘌呤,开始应用英夫利西单抗治疗,未出现感染及药物不良反应,孕期继续英夫利西单抗治疗至妊娠32周。于妊娠前3+月结肠镜检查(图1),妊娠前、妊娠期及产后Best CDAI评分疾病处于缓解期(图2)。2010年—2014年间共行3次肛裂切除手术。
1-2回盲部,3-4升结肠,5横结肠,6降结肠,7直肠,8肛管
图1 妊娠前3+月患者结肠镜检查结果
注:克罗恩病活动指数CDAI(Crohn′s Disease Activity Index)评分<150分为缓解期,≥150分为活动期。其中150-220分为轻度,221-450分为中度,>450分为重度[1]
图2 妊娠前、妊娠期及产后CD Best CDAI评分
3.入院检查及诊断:妊娠38周,因胎膜早破入院。入院查体:体温37.0℃,脉搏60次/分,血压120/80 mmHg,心肺无异常;产科查体:宫高:33 cm,腹围:95 cm,先露头,胎心率 145次/分;骨盆测量正常。阴道检查,宫颈长1+ cm,阴道内未触及瘢痕;肛管后正中线可见线性瘢痕。入院诊断:①宫内孕38周,G1P0,头位; ②胎膜早破; ③先兆临产;④妊娠期糖尿病;⑤克罗恩病合并妊娠;⑥肛裂手术史。
4.诊疗经过:入院后产科、消化内科、儿科、外科医生共同会诊,患者CD合并妊娠,三次肛裂手术史,病情稳定,无阴道分娩禁忌,胎膜早破,未临产决定行催产素引产术。2022年4月6日因产程停滞行会阴左侧切术低位产钳助产术,助产分娩活产女婴,Apgar评分1 min 9分,5 min和10 min均为10分,体重3 430 g。产后24小时总出血量520 mL,产后会阴伤口愈合良好,无肛周不适,排便正常。产后2天母婴出院,产后纯母乳喂养,因应用生物制剂,婴儿暂未接种卡介苗疫苗,嘱待出生12个月后补种。产后消化内科随诊,产褥期病情平稳,无疾病活动,于产后20天恢复英夫利西单抗治疗。嘱婴儿12个月内不宜接种减毒的活疫苗,若必须注射活疫苗可通过检测婴儿体内英夫利西单抗的血药浓度及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF) 抗体。
讨论
炎症性肠病inflammatory bowel disease,IBD)是一组病因未明的慢性肠道炎症性疾病,包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)[1,2]。CD在不同的地域和种族间其发病率有着明显的差别,近年来IBD在西方发达国家的发病率趋于稳定,而亚洲国家和其他发展中国家呈上升趋势,其病因和发病机制复杂[2]。
CD是节段性的溃疡糜烂可累及全消化道、肠道全层,容易出现肠穿孔和肠狭窄。CD的发病机理复杂多样,至今尚未完全阐明,可能与感染、免疫、环境和遗传等因素有关,而遗传和环境的相互作用而发生的机体免疫失调、肠道菌群失衡及肠粘膜屏障缺陷是CD的主要发病机制之一[1]。CD有终生复发倾向,病情重者迁延不愈,预后不良,严重影响生活质量。目前可以采用药物来控制疾病活动并达到临床缓解、防治并发症的发生,促进肠道粘膜愈合。妊娠期严密监测疾病变化,早发现、早干预确保妊娠期疾病处于缓解期,改善妊娠期生活质量[5]。
1.妊娠期管理
(1)妊娠时机:CD患者一旦妊娠应被纳入高危妊娠。2021年的一项Meta分析表明,CD在妊娠过程中出现疾病活动所产生的风险高于在疾病活动期妊娠的风险[4]。对CD孕妇而言,取得良好妊娠结局的关键在于CD在妊娠期及分娩期的疾病状态。研究表明,妊娠过程中CD处于缓解期的孕妇在发生自然流产、妊娠并发症及不良妊娠结局等方面与普通孕妇相似[4,5]。本文中CD患者的病史超过6年,病情经历了从轻中度到中重度发展,应用了5-氨基水杨酸治疗、激素治疗、免疫抑制剂治疗等多种药物联合应用,最终结合患者病情需要选择生物制剂英夫利西单抗治疗后,疾病达到缓解期,持续稳定1+年,患者自然受孕。因此,有生育需求的CD女性并非妊娠禁忌,建议经消化科医生、产科医生、药剂科共同评估,制定个性化备孕方案,在疾病持续缓解3～6个月[3,5],可以有计划的妊娠。
文中患者妊娠过程中CD病情稳定,妊娠期间定期产检,在消化内科和产科共同协作下,未出现妊娠并发症,妊娠结局良好。既往研究发现,如妊娠过程中CD处于活动期,孕妇发生子痫前期、未足月胎膜早破、先天性畸形等的风险增加,同时也可能会导致流产、早产、低出生体重儿及胎儿丢失[3-5]。如在妊娠期间发生CD复发,应积极查找病因[5-6],需要根据疾病的严重程度及母儿安全,权衡利弊,必要时及时终止妊娠,积极治疗,待病情稳定再妊娠。
(2)孕期检查:孕期疾病的评估方法,除临床表现、体格检查、CDAI评分等,实验室检查的项目应包括血常规与炎症相关的CRP和ERS[7],此外粪便钙卫蛋白也己被作为检测CD疾病活动度和评估临床预后的常规项目。研究发现粪便钙卫蛋白可有效预测CD患者临床缓解和黏膜愈合[8],且敏感性和可靠性要高于CRP和影像学检查,妊娠早中期可以通过肠道超声来判断疾病的状态[9],更容易被患者接受;孕晚期由于子宫的增大压迫肠管从而使超声检查受影响,可以使用MRI检查,MRI在欧洲克罗恩和结肠炎组织(European Crohn′s and Colitis Organization,ECCO)中被认为是评估肛周克罗恩病最准确的影像学检査。CD患者孕期不推荐使用胶囊胃镜检查,以免发生肠梗阻;如果疾病需要进行肠镜检查,尽量选择孕中期实行。
(3)用药:CD患者孕期在有适应证的情况下可安全使用的药物种类有:氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂;其中可使用的药物有:美沙拉嗪、硫唑嘌呤、英夫利西单抗(IFX)、阿达木单抗(ADA)、环孢菌素;禁忌使用的药物有:甲氨蝶呤、沙利度胺[3,5,6]。当西药治疗效果不显著时,可联合使用中药制剂、肠内营养及肠道益生菌补充达到预期效果。本文中患者在孕期均选用了B类药物治疗(IFX),新生儿结局良好。药物监测在应用生物制剂治疗的CD患者中己非常普遍[10,11,14],生物制剂治疗过程中定期检测药物血药浓度及抗体水平,用于指导临床工作及时调整药物剂量及更换其他药物,来避免疾病复发,避免临床药物的浪费;分娩时及产后应注意监测新生儿血液中药物的浓度及抗体水平。孕期对于药物浓度明显降低的可以通过增加药物剂量来维持疾病的缓解期,如果产生抗体,可更换其他药物如阿达木单抗来防止疾病复发达到临床缓解[11,14],灵活选用药物,积极控制病情在缓解期,是妊娠期治疗CD的关键,同时也为良好的母婴结局奠定基础。
2.分娩期管理
(1)分娩时机:妊娠合并CD患者的最佳分娩时机尚无定论,妊娠期CD持续处于缓解期的患者终止妊娠的时机可以参考产科指征;而对于妊娠期有疾病活动,则视疾病控制情况,有轻中度疾病活动的患者在药物治疗有效的情况下,严密监测期待治疗,促胎肺成熟,尽量延长孕周,在胎儿发育较好的情况下结束妊娠;对于中重度疾病活动,经药物治疗无效的情况下,应由产科、消化科、外科及儿科共同探讨决定,确保母儿安全的情况下,尽快终止妊娠,不应单独考虑妊娠而延误治疗。
(2)分娩方式:CD处于缓解期或疾病较轻的孕妇,分娩方式的选择应和普通孕妇相同,根据产科的需要及适应证来决定,趋于保护肛周组织结构的考量,应避免不必要的会阴切开。对于存在结肠造口术或回肠造口术的CD孕妇,分娩方式的选择应由孕妇、外科医生、消化科医生及产科医生共同协商决定。
(3)合并直肠肛周手术史的病例处理:多项回顾性研究发现,与剖宫产相比,阴道分娩并未增加肛周病变的发生[5,12-13]。与一般人群相比,经阴道分娩的CD患者会阴侧切率较高,产科医生及助产士担心其发生严重的会阴撕伤,倾向于预防性会阴侧切术[12]。CD 患者合并直肠肛周病变并非阴道分娩禁忌[5,12],需要多学科共同评估,根据患者具体情况制定个体化的分娩方式,同时充分尊重患者意愿。文中患者因胎头下降停滞,为确保母儿安全,权衡利弊进行了会阴侧切及产钳助产,产后回访未发现对肛周造成损伤,会阴伤口愈合良好。对于伴有活动性肛周疾病的CD,作为剖宫产的相对指证,应尽量避免阴道分娩,以降低肛周损伤的风险[13]。
3.哺乳期及新生儿疫苗接种
病例中患者产后即刻恢复了英夫利西单抗治疗,英夫利西单单抗为蛋白质大分子,母乳药物浓度呈低水平,可在婴儿胃肠道中被消化酶破坏且胃肠道吸收有限,并不会对母乳喂养的婴儿产生不良影响[15]。抗肿瘤坏死因子制剂在妊娠晚期可通过胎盘,增加婴儿暴露的机会,新生儿在12个月内不应接种活疫苗,如必须接种需检测药物浓度[14-15]。本文新生儿分娩后纯母乳喂养,体重身高增长均在正常范围内,无胃肠道不适。
希望通过本篇报道,帮助产科医生正确认识妊娠期克罗恩病与生育、妊娠及哺乳之间的风险关系,解除CD女性患者妊娠期不必要的担忧和顾虑,建立良好的治疗依从性,达到临床缓解及内镜下粘膜愈合,鼓励育龄期CD女性积孕前咨询,孕期由多学科共同制定个体化治疗方案,规范化管理,定期产检,定期评估病情,产后及时消化内科随诊,通过产科、消化内科及外科医生正确认识和规范化管理,获得良好的母儿结局。
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