孕早期是指末次月经第一天至第13周末之前[1],孕早期贫血会增加妇女孕中晚期贫血风险[2],还会增加早产、低出生体重和小于胎龄儿风险[3],也与孕妇妊娠期高血压率[4]上升及宫内窘迫风险[2]增加有关。孕早期贫血的主要原因是营养不良,缺乏叶酸易形成巨幼红细胞贫血[5],缺铁易导致缺铁性贫血[6]。
围受孕期指受孕前14周至受孕后10周,是胎儿生长发育的关键时期[7]。随着全国增补叶酸预防神经管缺陷项目[8]的实施,围受孕期营养保健越来越为人们所重视。有些妇女会自费购买服用含叶酸的复方营养补充剂,其中除叶酸外,还含有其他维生素及铁、钙等矿物质。北京市通州区围受孕期妇女服用复方营养补充剂的比例高达47.6%[9]。
研究表明,实施增补叶酸预防神经管缺陷项目后,有效降低了神经管缺陷[9]、先心病[10]、肢体畸形[11]、宫内发育迟缓[12]的发生风险,但未见该项目的实施对孕早期贫血患病率的影响研究。本研究拟以通州区孕期保健系统和医疗信息系统的数据为基础评价围受孕期服用营养补充剂对孕早期贫血患病的影响。
对象与方法
一、研究对象
资料来源于北京市通州区孕期保健系统、通州区妇幼保健院的医疗信息系统和实验室信息系统。研究对象纳入标准:2013—2018年在通州区孕期保健系统注册登记并在通州区妇幼保健院进行孕期保健和分娩的妇女。排除标准:孕早期血常规化验数据缺失者、营养补充剂服用情况数据缺失者。最终纳入研究对象37 034例,其中有血清铁记录的妇女5 083例。本研究已获得北京大学伦理委员会批准(批号:IRB00001052-18010)。
二、方法
1. 主要指标:研究对象基本信息包括年龄、民族、文化程度、职业、户籍地、孕前BMI、分娩年份、胎数、产次,其中孕前BMI在2014年下半年开始收集。营养补充剂服用信息,包括围受孕期营养补充剂服用(未服用或服用)、服用配方[单纯叶酸片(pure folic acid, PFA)或含叶酸的多种微量营养素补充剂(multiple micronutrients containing folic acid, MMFA)]、开始服用时间(孕前或孕后,即末次月经之前或之后)、服用频率(10 d内服用8 d及以上为高频服用,服用1～7 d为低频服用)。确诊怀孕后妇女在社区医院进行孕期保健系统注册登记时,由经过统一培训的医生面对面询问收集并录入孕期保健系统。通州区妇幼保健院的妇保科医生于每年10、11月各抽取200名妇女,通过电话随访,对上述信息进行核实、质控调查。
2. 贫血诊断标准:妊娠妇女外周血血红蛋白浓度(hemoglobin, Hb)<110 g/L为妊娠期贫血[13]。依据Hb的不同,将贫血分为轻度(100～109 g/L)、中度(70～99 g/L)、重度(<70 g/L)[13]。依据红细胞平均体积(mean cell volume, MCV)及红细胞平均血红蛋白浓度(Mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC)的大小,将贫血分为大细胞性贫血(MCV>100 fL,32%
3.统计学处理:应用SPSS 16.0软件进行统计分析,计量资料Hb和血清铁浓度不符合正态分布,采用P50(P25, P75)描述其分布趋势;计数资料以例数或百分比表示。采用Kruskal-Wallis检验比较不同年份Hb差异,采用线性回归比较Hb随年份变化。以妇女孕早期是否贫血为因变量、以营养补充剂服用情况为自变量,采用Logistic回归模型分析围受孕期服用营养补充剂与贫血的关联。在具备血清铁浓度记录的孕妇中,采用广义线性模型分析围受孕期服用营养补充剂与孕早期血清铁水平的关系。采用双侧检验,检验水准α=0.05, P<0.05表示差异有统计学意义。
结 果
一、研究对象的基本特征
研究对象年龄(28.9±4.0)岁,25～29岁的妇女占比最高(47.6%)。本科及以上文化程度妇女占39.2%,职业以专业技术人员所占比例较高(20.1%)。本地户籍妇女占44.4%,夫妻双方均为外地户籍占36.8%。63.0%的妇女孕前BMI正常,19.8%的妇女孕前超重。62.3%的妇女为初产妇。不同年龄、民族、文化程度、户籍地、孕前BMI、产次的妇女孕早期贫血患病差异均有统计学意义。见表1。
表1 贫血与非贫血妇女的基本特征 [例(%)]aTable 1 Characteristics of women with anemia and non-anemia [n(%)]a
CharacteristicsTotalAnemiaNon-anemia(n=37 034)(n=668)(n=36 366)Maternal age∗ <254 491(12.1)78(11.7)4 413(12.1) 25≤-<3017 626(47.6)266(39.8)17 360(47.7) 30≤-<3511 473(31.0)235(35.2)11 238(30.9) ≥353 444(9.3)89(13.3)3 355(9.2)Ethnic∗ Han34 043(93.9)605(92.1)33 438(94.0) Others2 201(6.1)52(7.9)2 149(6.0)Education level∗ Middle school or lower3 323(9.1)85(12.9)3 238(9.0) High school or secondary7 240(19.8)131(19.8)7 109(19.8) College11 673(31.9)206(31.2)11 467(31.9) University or above14 327(39.2)238(36.1)14 089(39.2)Occupation Civil servant3 953(11.0)67(10.3)3 886(11.0) Professionals7 250(20.1)128(19.7)7 122(20.1) Clerks5 735(15.9)88(13.6)5 647(16.0) Business7 023(19.5)130(20.0)6 893(19.5) Unemployment5 557(15.4)111(17.1)5 446(15.4) Others6 493(18.0)125(19.3)6 368(18.0)Householdregistration ∗ Both of woman and husband were nonlocal13 619(36.8)271(40.6)13 348(36.7) The women were local16 433(44.4)253(37.9)16 180(44.5) Only the women were nonlocal6 951(18.8)144(21.6)6 807(18.7)Pre-pregnant BMI∗ Underweight(<18.5)3 206(10.8)77(14.1)3 129(10.8) Normal(18.5≤-<24.0)18 632(63.0)372(68.1)18 260(63.0) Overweight(24.0≤-<28.0)5 847(19.8)79(14.5)5 768(19.9) Obesity(≥28.0)1 868(6.3)18(3.3)1 850(6.4)Embryo number Single36 734(99.2)660(98.8)36 074(99.2) Polyembryony 300(0.8) 8(1.2) 292(0.8)Parity∗ Nulliparity22 549(62.3)352(53.1)22 197(62.5) Multiparity13 651(37.7)311(46.9)13 340(37.5)
*P<0.05;aThe number of women with data missing and the proportion of characteristics:Ethnic 790(2.1), education level 471(1.3), occupation 1 023(2.8), household registration 31(0.1), pre-pregnant BMI 7 455(20.1), and parity 834(2.3).
二、 孕早期Hb及贫血患病率
妇女孕早期Hb为131(125, 137)g/L,贫血患病率为1.8%(668/37 034)。各年份均以轻度贫血占比较高。2014年和2015年正常细胞性贫血占比较高外,其余年份以小细胞低色素性贫血占比较高。2013—2018年平均Hb呈上升趋势,正常细胞性贫血患病率呈下降趋势,而小细胞低色素性贫血患病率呈上升趋势。见表2。
表2 2013—2018年妊娠妇女孕早期Hb及贫血患病情况
Table 2 Hb and prevalence of anemia among pregnant women in first trimester of gestational period from 2013 to 2018
Year of deliveryNHb (g/L)P50(P25, P75)Anemia[n(%)]Anemia severityMildnPre(%)Pro(%)ModeratenPre(%)Pro(%)Types of anemiaMicrocytic hypochromicnPre(%)Pro(%)NormocyticnPre(%)Pro(%)20132 197131(125,137)35(1.6)251.171.4100.528.6120.634.3110.531.420145 744131(125,137)102(1.8)841.582.4180.317.6310.530.4500.949.020154 249131(125,137)76(1.8)591.477.6170.422.4260.634.2340.844.720168 536131(125,137)155(1.8)1171.475.5380.424.5590.738.1430.527.720178 513131(125,137)151(1.8)1111.373.5400.526.5680.845.0380.525.220187 795131(125,137)149(1.9)1111.474.5380.525.5791.053.0420.528.2Total37 034131(125,137)668(1.8)5071.475.91610.424.12750.841.22180.632.6
Pre:Prevalence; Pro:Proportion.
三、 围受孕期服用营养补充剂与孕早期贫血患病率的关系
1. 服用与否和孕早期贫血的关系:与未服用者相比,围受孕期服用PFA或MMFA的妇女孕早期总贫血和不同类型贫血患病差异均未见统计学意义。见表3。
表3 妇女围受孕期服用营养补充剂和孕早期贫血患病率的关系
Table 3 The association between periconceptional nutritional supplementation and prevalence of anemia among women in first trimester of gestational period
NutrientssupplementationNAnemia[n(%)]cOR (95% CI)aOR (95% CI) aMicrocytic hypochromic anemia[n(%)]cOR (95% CI)aOR(95% CI) aNormocyticanemia[n(%)]cOR (95% CI)aOR (95% CI) aYes or no No3 04461(2.0)1127(0.9)1115(0.5)11 PFA15 317306(2.0)1.00(0.76-1.32)1.00(0.73-1.36)129(0.8)0.95(0.63-1.44)1.06(0.67-1.66)95(0.6)1.26(0.73-2.17)1.38(0.70-2.72) MMFA18 673301(1.6)0.80(0.61-1.06)0.79(0.58-1.08)119(0.6)0.72(0.47-1.09)0.73(0.47-1.15)108(0.6)1.17(0.68-2.01)1.36(0.70-2.64)Formula PFA15 317306(2.0)11129(0.8)1195(0.6)11 MMFA18 673301(1.6)0.80(0.68-0.94)0.79(0.66-0.95)119(0.6)0.75(0.59-0.97)0.69(0.53-0.91)108(0.6)0.93(0.70-1.23)0.98(0.70-1.36)Initiate time PFA After the conception5 448131(2.4)1155(1.0)1135(0.6)11 Before the conception9 869175(1.8)0.73(0.58-0.92)0.77(0.59-1.01)74(0.7)0.74(0.52-1.05)0.75(0.51-1.12)60(0.6)0.94(0.62-1.43)1.19(0.70-2.03)MMFA After the conception10 364199(1.9)1186(0.8)1164(0.6)11 Before the conception8 309102(1.2)0.64(0.50-0.81)0. 69(0.53-0.90)33(0.4)0.48(0.32-0.71)0.47(0.30-0.75)44(0.5)0.85(0.58-1.25)0.98(0.63-1.53)Frequency of supplementation PFA No3 04461(2.0)1127(0.9)1115(0.5)11 Low6 434158(2.5)1.23 (0.91-1.66)1.21(0.87-1.68)67(1.0)1.18(0.75-1.85)1.29(0.80-2.09)48(0.7)1.52(0.85-2.72)1.48(0.72-3.05) High8 883148(1.7)0.83(0.61-1.12)0.80(0.56-1.13)62(0.7)0.78(0.50-1.23)0.76(0.45-1.26)47(0.5)1.07(0.60-1.92)1.38(0.66-2.87)MMFA No3 04461(2.0)1127(0.9)1115(0.5)11 Low11 185209(1.9)0.93 (0.70-1.24)0.89 (0.65-1.22)90(0.8)0.91(0.59-1.40)0.95(0.59-1.51)66(0.6)1.20(0.68-2.10)1.35(0.68-2.68) High7 48892(1.2)0.61(0.44-0.84)0.59(0.41-0.86)29(0.4)0.43(0.26-0.73)0.42(0.23-0.76)42(0.6)1.13(0.63-2.04)1.39(0.67-2.89)
a The confounders adjusted in the multivariate logistic regression model were age, ethnic, education level, household registration, pre-pregnant BMI, and parity. cOR:crude odds ratio; aOR:adjusted odds ratio.
2. 服用营养补充剂配方与孕早期贫血的关系:围受孕期服用MMFA的妇女总贫血患病率(1.6%)低于服用PFA者(2.0%),cOR和aOR分别为0.80(95% CI:0.68～0.94)和0.79(95% CI:0.66～0.95)。类似地,服用MMFA妇女小细胞低色素性贫血患病风险也更低,cOR(crude odds ratio)和aOR(adjusted odds ratio)分别为0.75(95% CI:0.59～0.97)和0.69(95% CI:0.53～0.91)。但与正常细胞性贫血的关系未见统计学意义。见表3。
3. 开始服用时间与孕早期贫血的关系:围受孕期服用PFA的妇女中,单因素分析中孕前开始服用者总贫血患病风险低于孕后开始者,cOR为0.73(95% CI:0.58～0.92),但调整混杂因素后差异未见统计意义,aOR为0.77(95% CI:0.59～1.01)。未见孕前开始服用者较孕后开始服用者小细胞低色素性贫血、正常细胞性贫血患病风险的差异有统计学意义。见表3。
在围受孕期服用MMFA的妇女中,孕前开始服用者总贫血患病风险较孕后开始服用者更低,cOR和aOR 分别为0.64(95% CI:0. 50～0.81)和0.69(95% CI:0.53～0.90);开始服用时间与小细胞低色素性贫血的患病风险的关联也类似,cOR和aOR分别为0.48(95% CI:0.32～0.71)和0.47(95% CI:0.30～0.75)。见表3。
4.服用频率与孕早期贫血的关系:在围受孕期服用PFA的妇女中,未发现与未服用组相比,低频或高频服用组妇女的总贫血、不同类型贫血患病差异有统计学意义。在围受孕期服用MMFA的妇女中,总贫血患病风险随服用频率增高而降低,与未服用者相比,低频服用和高频服用组的aOR分别为0.89(95% CI:0.65～1.22)和0.59(95% CI:0.41～0.86)。同样,与未服用者相比,低频和高频服用MMFA的妇女小细胞低色素性贫血的患病风险也依次降低,aOR值分别为0.95(95% CI:0.59～1.51)和0.42(95% CI:0.23～0.76)。然而,在正常细胞性贫血妇女中并未发现该差异有统计学意义。见表3。
四、围受孕期服用营养补充剂与孕早期血清铁水平的关系
与未服用营养补充剂的妇女相比,未见服用PFA者血清铁水平更高,进一步比较了不同开始服用时间和频率组妇女的血清铁浓度,也均未见差异有统计学意义。与未服用营养补充剂的妇女相比,未见服用MMFA者血清铁水平更高,而与孕后开始服用MMFA的妇女相比,孕前开始服用者血清铁水平更高(aβ=4.25, 95% CI:1.70～6.80);与未服用营养补充剂的妇女相比,高频服用MMFA者血清铁水平更高(aβ=6.97, 95% CI:3.14～10.80)。见表4。
表4 妇女围受孕期服用营养补充剂和孕早期血清铁浓度的关系
Table 4 The association between periconceptional nutritional supplementation and serum iron concentration among women in first trimester of gestational period
Nutritional supplementationNSerum iron P50(P25, P75)cβ (95% CI)aβ (95% CI)aYes or no No44849(34, 75)00 PFA1 59350(34, 70)1.06(-5.18 to 7.29)1.61(-4.69 to 7.92) MMFA3 04255(38, 78)4.73(-1.17 to 10.62)4.77(-1.19 to 10.73)Formula PFA1 59350(34, 70)00 MMFA3 04255(38, 78)3.67(-0.05 to 7.39)3.14(-0.59 to 6.87)Initiate time PFA After the conception70447(33, 67)00 Before the conception88952(35, 73)8.29(-0.94 to 17.51)7.93(-1.43 to 17.29)MMFA After the conception1 82853(37, 74)00 Before the conception1 21459(41, 82)5.44(2.95-7.92) 4.25(1.70-6.80)
表4(续)
Nutritional supplementationNSerum iron P50(P25, P75)Cβ (95% CI)Aβ (95% CI)aFrequency of supplementation PFA No44849(34, 75)00 Low79348(33, 67)-3.21(-12.92 to 6.51)-0.91(-10.85 to 9.03) High80052(35, 73) 5.28(-4.42 to 14.98) 6.81(-3.18 to 16.80) MMFA No44849(34, 75)00 Low1 95253(37, 74)2.92(-0.58 to 6.43)3.13(-0.39 to 6.66) High1 09059(41, 83)7.95(4.20-11.71)6.97(3.14-10.80)
a The confounders adjusted in the multivariate generalized linear model were age, ethnic, education level, household registration, pre-pregnant BMI, and parity. cβ:crude β; aβ:adjusted β.
讨 论
本研究人群孕早期贫血患病率为1.8%,以轻度贫血为主。与都柏林大学人类生殖中心[15]的研究一致,比上海的回顾性队列研究中妊娠早期的贫血患病率(4.4%)低[2],可能是妇女的平均孕前BMI比本研究低,而孕前BMI值较低的妇女Hb值也较低[16-17],贫血患病风险较高。
本研究发现,2013—2018年小细胞低色素性贫血患病率逐年上升,正常细胞性贫血患病率逐年下降。小细胞低色素性贫血患病率逐年上升可能与期间营养补充剂尤其是MMFA的孕前开始服用率和高频服用率呈下降趋势有关[9]。国内市场上最常用的几个品牌的MMFA均含有一定剂量的铁。此外,本研究结果提示,妇女孕早期血清铁水平与服用MMFA的开始服用时间和频率有关。与孕后开始服用MMFA的妇女相比,孕前开始服用者血清铁水平更高;与未服用营养补充剂的妇女相比,高频服用MMFA者血清铁水平更高(表5),说明研究期间小细胞低色素性贫血患病率的上升可能与期间妇女 MMFA的孕前开始服用率和高频服用率呈下降趋势[9]有关。正常细胞性贫血患病率的下降可能主要与国内经济发展居民营养状况全面提升有关。
有研究[18]认为怀孕前半年内服用过叶酸者可降低24%的孕期贫血,但本研究未发现围受孕期服用PFA或MMFA的妇女较未服用者贫血患病率差异有统计学意义。这可能是由于该研究[18]与本研究差异较大。首先,研究对象的基本特征有差异。该研究[18]来自全国31个省份的大、中、小城市和普通农村及贫困农村,而本研究人群来自北京市通州区。其次,该研究[18]人群中孕早期妇女所占比例不足1/4,早期贫血患病率高达9.9%,而本研究的研究对象全部是孕早期妇女。第三,该研究的结局指标是全孕期贫血。
本研究发现,与围受孕期服用PFA妇女相比,服用MMFA对孕早期贫血有预防效果,尤其对小细胞低色素性贫血预防效果更好。这与一项在中国河北开展的随机对照试验[19]的研究结果一致。主要原因可能是多数妇女服用的MMFA中含有铁剂,服用MMFA的孕妇孕期铁营养状况更好,患缺铁性贫血风险较低。
本研究发现,孕前开始服用MMFA的妇女相较于孕后开始服用者,贫血尤其是小细胞低色素性贫血患病率更低。可能一方面是由于铁参与人体骨髓造血组织中高铁血红素、血红蛋白的合成[6]。孕前开始服用MMFA的妇女,体内铁储备更充足,对妇女血红蛋白及红细胞的影响时间更长,对孕早期贫血尤其是小细胞低色素性贫血有更好的预防效果。另一方面,可能孕前开始服用营养补充剂的妇女教育水平比较高,营养意识较强,更注意膳食平衡,贫血风险较低[20]。
本研究有以下主要优势:(1)暴露与结局时序关系明确。营养补充剂的开始服用时间为妇女确诊怀孕后在社区医院进行孕期保健系统注册登记时收集并录入通州区孕期保健系统,即如果妇女回答是孕后开始服用营养补充剂,那开始服用的时间最晚也不会迟于妇女在孕期保健系统注册登记时。此后,妇女在通州区妇幼保健院进行孕期保健,进行血常规检测。孕后开始服用的妇女也是先开始服用营养补充剂,后进行Hb检测,时间顺序明确。(2)数据质量较高。围受孕期营养补充剂服用信息是妇女孕早期在孕期保健系统注册时由社区医生通过面对面询问妇女收集,且实时录入孕期保健系统的,回忆偏倚小。血红蛋白浓度是在医院检验科采用全自动血细胞分析仪检测,并自动记录在医院的实验室信息系统的。检验科每日开始正式测样之前均对仪器的运行状态和检测质量进行质控检测,确保所有的样品检测结果可靠。此外,通州区妇幼保健院检验科还参加国家卫生健康委临床检验中心和北京市临床检验中心的室间质评,检验数据可靠性强。(3)较为全面地分析了营养补充剂的服用方式与不同类型贫血之间的关系。
本研究存在的局限性:(1)基于常规工作记录,缺少膳食习惯、运动量、经济条件、孕前贫血病史、早孕反应情况等潜在混杂因素信息,无法排除其对研究结果的干扰。(2)由于缺乏开始服用营养补充剂的具体日期信息,只能用孕前开始还是孕后开始估计,比较粗略。(3)单中心研究,患病率结果只能代表类似地区人群。
综上所述,北京市通州区妇女孕早期贫血患病率较低,以轻度和小细胞低色素性贫血为主。围受孕期服用MMFA对孕早期贫血,尤其是小细胞低色素性贫血有较好的预防效果。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
1 谢幸,苟文丽,主编.妇产科学.第8版.北京:人民卫生出版社,2013:42.
2 Sun CF,Liu H,Hao YH,et al.Association between gestational anemia in different trimesters and neonatal outcomes:a retrospective longitudinal cohort study.World J Pediatr,2021,17:197-204.
3 任爱国.孕早期贫血增加早产、低出生体重和小于胎龄儿的风险.中国生育健康杂志,2008,1:18.
4 Beckert RH,Baer RJ,Anderson JG,et al.Maternal anemia and pregnancy outcomes:a population-based study.J Perinatol,2019,39:911-919.
5 Reynolds E.Vitamin B12,folic acid,and the nervous system.Lancet Neurol,2006,5:949-960.
6 孙长颢,主编.营养与食品卫生学.第8版.北京:人民卫生出版社, 2017:215.
7 Steegers-Theunissen RP,Twigt J,Pestinger V,et al.The periconceptional period,reproduction and long-term health of offspring:the importance of one-carbon metabolism.Hum Reprod Update,2013,19:640-655.
8 中国政府网.卫生部关于印发《增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案》的通知.2009,[2023/02/07].http://www.nhc.gov.cn/fys/s3581/200906/e9146a78129b442588ca5a7a9ad3931f.shtml.
9 金蕾,王程,张杰,等.妇女围受孕期叶酸服用情况及其对胎儿神经管缺陷的预防效果.北京大学学报(医学版),2020,52:719-725.
10 Wang D,Jin L,Zhang J,et al.Maternal Periconceptional Folic Acid Supplementation and Risk for Fetal Congenital Heart Defects.J Pediatr,2022,240:72-78.
11 Zhang J,Jin L,Wang D,et al.Maternal periconceptional folic acid supplements use and fetus risk for limb defects.Paediatr Perinat Epidemiol,2021,35:645-653.
12 Lin J,Wang C,Li S,et al.Periconceptional Folic Acid Supplementation and Newborn Birth Weights.Front Pediatr,2022,10:844404.
13 World Health Organization.Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity.2011,[ 2023/02/07 ]. //https://www.who.int/publications/i/item/WHO-NMH-NHD-MNM-11.1
14 葛均波,徐永健,王辰,主编.内科学.第9版.北京:人民卫生出版社, 2018:536.
15 O′Malley EG,Cawley S,Kennedy R,et al.Maternal anaemia and folate intake in early pregnancy.J Public Health (Oxf),2018,40:e296-e302.
16 Lao TT,Chan LY,Tam KF,et al.Maternal hemoglobin and risk of gestational diabetes mellitus in Chinese women.Obstet Gynecol,2002,99:807-812.
17 Rasmussen S,Bergsjø P,Jacobsen G,et al.Haemoglobin and serum ferritin in pregnancy--correlation with smoking and body mass index.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2005,123:27-34.
18 姜珊,庞学红,段一凡,等.2010—2012年中国孕妇贫血流行状况及相关因素.中华预防医学杂志,2018,52:21-25.
19 Zhao G,Xu G,Zhou M,et al.Prenatal Iron Supplementation Reduces Maternal Anemia,Iron Deficiency,and Iron Deficiency Anemia in a Randomized Clinical Trial in Rural China,but Iron Deficiency Remains Widespread in Mothers and Neonates.J Nutr,2015,145:1916-1923.
20 Camier A,Kadawathgedara M,Lioret S,et al.Social Inequalities in Prenatal Folic Acid Supplementation:Results from the ELFE Cohort.Nutrients,2019,11:1-11.