胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)是有丝分裂生长因子家族中一种与胰岛素具有高度同源性的多肽因子[1],通过内分泌、自分泌和旁分泌等方式参与个体生长发育、糖脂代谢等多种生物学过程[2]。IGF家族包括IGF-I、IGF-Ⅱ共两个配体。IGF-I受到生长激素(growth factor,GH)及相关信号通路的调控,可以介导GH在外周靶器官组织的促生长效应;而IGF-Ⅱ是参与胎盘和胎儿发育的一种有效的有丝分裂原,是胚胎着床前的最重要的生长调节因子之一[3]。研究发现,IGF-Ⅱ在胚胎发育之后,也起重要作用,如调控骨骼肌的生长发育、加快细胞周期进程、调控细胞增殖、增加DNA的合成能力和血管的合成能力等,对个体生长发育具有重要作用[2]。
既有研究提示IGF-Ⅱ与婴儿生长发育之间存在相关性。丹麦一项研究发现母亲孕期IGF-Ⅱ水平与出生体重正相关[4]。北京一项出生队列研究显示,胎盘组织IGF-Ⅱ丰度降低与小于胎龄儿出生体重及早期追赶生长直接相关[5]。巴基斯坦一项研究发现胎盘IGF-I、IGF-Ⅱ的mRNA高表达与婴儿出生体重显著相关[6]。既往研究也提示脐带血中IGF-Ⅱ水平与出生身长、体重有关联,但结果并不一致[7-9]。
母乳IGF-Ⅱ在促进新生儿肠道及免疫恢复方面起到重要作用,主要体现在通过增殖、抗凋亡和促血管生成作用促进新生儿肠道上皮细胞的生长,参与肠绒毛膜上皮细胞的分化,并可影响新生儿胃肠道营养供给以及肠道吸收后的代谢[10],间接调节新生儿的生长发育。母乳IGFs经新生儿胃肠道吸收后,需达到与受体结合的有效浓度才可以发挥其作用[1]。然而既往研究多局限于研究血液中、胎盘中IGF-Ⅱ水平与婴儿生长发育之间的关系,缺乏母乳中多阶段IGF-Ⅱ与婴儿身长、体重关联的研究。
膳食炎症指数(dietary Inflammatory Index,DII)可以较好地预测机体炎症标志物的水平,已在包括妊娠人群在内的不同人群中得到验证[11]。孕期本身就处于一个慢性炎症的状态,且妊娠期糖尿病、肥胖等均会增加孕妇体内的炎症水平,调节膳食对控制机体慢性低度炎症、降低相关疾病发生风险具有重要意义。目前研究证据表明,母亲孕期蛋白质、多不饱和脂肪酸、脂肪等摄入会影响脐带血中的IGF-Ⅱ水平[12-14]。孕期不良膳食模式,如高糖分、能量密集型饮食等会导致胎盘形态/功能的改变,增加炎症物质的转运,对后代产生消极影响[15]。除胎盘、脐带血外,关于孕期膳食与母乳IGF-Ⅱ水平关联的文章较少,尚未发现孕期DII与母乳IGF-Ⅱ之间关联的研究报道。
本研究拟基于北京地区一个单中心出生队列,描述哺乳期各阶段母乳IGF-Ⅱ浓度的变化;并探讨母乳IGF-Ⅱ对婴儿体格生长的影响,及可能影响母乳IGF-Ⅱ的因素,探索母乳精准营养与婴儿生长发育间的关联,为母乳成分研究提供新思路。
对象与方法
一、研究对象
本研究采用队列研究的方法,选择2020年10月至2021年9月在北京大学人民医院建档并分娩的妇女为研究对象。纳入标准:(1)在该院建立了孕期健康档案并成功分娩的妇女;(2)单胎妊娠,年龄在20～45岁;(3)同意将母乳样本用于本研究,并接受问卷调查。排除标准:(1)产检信息缺失;(2)收集的母乳量不足以支持分析;(3)患有精神心理疾患和艾滋病、乙肝等传染性疾病。本研究经过北京大学人民医院生物医学伦理委员会批准,研究对象均已签署知情同意书。
二、方法
1. 资料收集:从孕期营养门诊获取产妇一般情况,包括出生日期、民族、孕前身高、体重、既往史、孕产史、末次月经、分娩情况等。通过食物频率问卷计算DII以评价孕期膳食炎性水平[16]。通过自拟婴儿信息采集问卷收集婴儿喂养方式(母乳喂养、混合喂养);喂养次数(次/天)、喂养间隔时间(h)以及每次喂养量(mL)等信息。根据每日喂养次数及每次喂养的量对每日母乳喂养量进行大致的估算。
2. DII计算:本研究使用中国疾病预防控制中心制定的中国成人慢性病与营养监测孕妇问卷(2015)作为参考[17],制定膳食频率问卷(food frequency questionnaire,FFQ)。此版FFQ共包含12大类共计107种食物种类。根据第六版中国食物成分表得到每种食物每1克包含的食物或营养素含量[18]。通过将某种营养素日均摄入量与世界人群每日平均摄入量相比较,对日均摄入量进行标准化,据此计算出研究对象每种营养素/食物的Z分数,公式为Z=(个体某营养素/食物每日平均摄入量-人群平均每日摄入量)/人均每日摄入标准差;为了最大限度减少所得到的Z值“右偏”的影响,将所得到的Z值进行百分位数转换,即每个百分位数加倍后减去1,实现以0为中心且介于-1和+1之间的对称分布;随后计算研究对象每种营养素/食物的DII得分,将Z值百分位数变换过的值乘以该种营养素/食物的炎症效应指数最后对个体每种营养素/食物DII得分相加,得到总的DII分数。将DII>0定义为促炎饮食,DII<0定义为抗炎饮食。进行分组比较时,按照DII的三位位数进行分组。
3. 生物样本采集:在6个时间段,产后2 d、产后15 d、产后42 d、产后6个月、产后9个月及产后12个月每个阶段收集母乳样本,采集时间为清晨第二次哺乳时(上午9:00～11:00),妇女在家中自行清洁乳房,手法挤乳为主,采集至少50 mL的母乳,将母乳储存在储奶袋里。冰箱储存。随后由妇女自行携带至医院或由工作人员入户取样。将采集好的样本贴上标签,准确记录采集日期及母亲姓名。将初步分装好的母乳置于冰箱内-80℃储存,入库待用。
4. 实验室检测:母乳样本在4°条件下以每分钟3 000 g离心力的转速离心20 min。丢弃离心后生成的脂肪层与底部沉淀,使用中层澄清液体进行后续检测。采用酶联免疫吸附试剂盒检测母乳中IGF-Ⅱ浓度(江莱生物,JL10473)。每个标准品及样本均设置复孔进行检测,通过四参数拟合法建立标准曲线。
5. 婴儿体格生长指标测量:所有婴儿出生时体格生长指标由医院产科进行测量,由医疗病例直接获得,随后随访时间点(15日龄、42日龄、6月龄、9月龄、12月龄)的指标测量由专业随访人员(营养科医生、护士)入户进行测量,使用经计量认证的专业体重秤(测量分度值≤0.01 kg)与卧式测量床(测量摆幅≤0.5 cm),由2人完成,婴儿穿单衣单裤,取仰卧位于检测仪上,1人控制上肢,使婴儿头部置于仪器顶点,另1人使婴儿足部接触移动底板,控制下肢并读数。获取基础数据后使用WHO儿童成长测评软件(WHO anthro v3.2.2)分别计算年龄别身长z评分(length for age z score,LAZ)和年龄别体重z评分(weight for age z score,WAZ)。婴儿体格发育标准如下:-2 6. 统计学处理:使用Shapiro-Wilk检验了解数据正态情况,对于服从正态分布的数据,使用(Mean±SD)表示,对于不服从正态分布的数据,使用中位数及四分位数[M(P25, P75)]进行统计描述。组内差异性检验时,正态分布资料采用两样本t检验或多样本方差分析,非正态资料采用Mann Whitney U检验(两样本)或Kruskal-Wallis检验(多样本)。 采用广义估计方程(general estimate equation, GEE)模型分析婴儿体格生长指标与不同阶段母乳IGF-Ⅱ含量的关联,调整的混杂因素包括母亲年龄、孕前BMI、母亲民族、孕产史、婴儿性别、喂养方式等。采用GEE模型,探索可能影响母乳IGF-Ⅱ的因素(调整的混杂因素包括母乳采集时间、母亲年龄、孕前BMI、孕期增重、孕期DII、母亲民族、孕产史、婴儿性别等)。所有统计分析采用Stata 16.0软件(Stata Corp LLC)实现。P <0.05(双侧)为差异具有统计学意义。 本研究共纳入研究对象32例,产妇年龄范围为26～38岁,平均年龄为(31.6±3.5)岁,平均孕周为(39.2±1.2)周。绝大多数母亲为汉族,占比93.8%。孕前BMI范围为16.7～32.9 kg/m2,孕前超重或肥胖(BMI≥24 kg/m2)的母亲占21.9%。78.1%母亲为初产妇,83.1%的母亲生产方式为顺产。研究对象的哺乳期体力活动以低体力活动水平为主,占84.4%,其余变量特征见表1。 表1 乳母的基本特征(n=32) CharacteristicsValueAge (Mean±SD, years)31.6±3.5Pre-pregnancy weight[Median (P25, P75), kg]58(54, 65)Pre-pregnancy BMI[Median (P25, P75) , kg/m2]21.5(20.0, 23.4)Gestational weight gain[Median (P25, P75), kg]13.5(12, 16)Gestational age (Mean±SD, weeks)39.2±1.3Ethnicity Han30(93.8) Others2(6.2)Parity Primiparous25(78.1) Multiparous7(21.9)Mode of delivery Vaginal26(81.3) Cesarean6(18.7)Gestational diabetes mellitus Yes3(9.4) No29(90.6)Gestational hypertension Yes3(9.4) No29(90.6)Lactational physical activity level Low27(84.4) Mediate5(15.6) Shapiro-Wilk检验结果显示,产后15 d过渡乳(88.4±58.8)ng/mL及9月成熟乳(77.4±46.6)ng/mL IGF-Ⅱ浓度分布服从正态分布,其余阶段母乳IGF-Ⅱ分布均不服从正态分布。T1到T6产后2 d(2D)、产后15 d(15D)、产后42 d(42D)、产后6个月(6M)、产后9个月(9M)、产后12个月(12M)各个阶段母乳的中位浓度(P25,P75)分别为77.7(48.5,131.4)ng/mL;18.2(41.4,120.7)ng/mL;67.5(34.3,125.3)ng/mL;55.3(28.2,124.0)ng/mL;68.9(37.2,113.2)ng/mL;82.5(42.0,125.5)ng/mL。Kruskal-Wallis检验结果显示,各阶段间IGF-Ⅱ浓度未见明显差异(P=0.48)。母乳IGF-Ⅱ中位浓度在12月成熟乳中最高(82.5 ng/mL),6月成熟乳中最低(55.3 ng/mL),母乳IGF-Ⅱ中位数随时间变化趋势见图1。 图1 母乳IGF-Ⅱ随时间变化趋势 Figure 1 Trend of breast milk IGF-II by breastfeeding time 研究共纳入婴儿32名,平均出生体重为(3.4±0.3)kg,平均出生身长为(50.3±1.4)cm。出生阶段LAZ、WAZ中位水平分别为0.7(0.3,1.3),0.4(-0.2,1.1)。对于LAZ,出生阶段约6%(2/32)名婴儿处于高值,其余婴儿皆处于正常状态; 12月龄时,84%(27/32)名婴儿处于正常状态,16%(5/32)婴儿处于高值;无婴儿处于生长迟缓状态。对于WAZ,出生阶段约66%(21/32)体重为正常范围,34%(11/32)体重不足; 12月龄时,78%(25/32)婴儿处于正常体重状态,12%(4/32)婴儿处于偏重/肥胖状态,9%(3/32)婴儿处于体重不足状态。婴儿出生、15日龄、42日龄、6月龄、9月龄和12月龄身长、体重及其LAZ评分、WAZ评分情况如表2所示。 表2 婴儿体格生长指标基本情况(n=32) Infant ageInfant height (kg)Infant weight(cm)LAZ[M(P25, P75)]WAZ[M(P25, P75)]2 days50.3±1.43.4±0.30.7 (0.3, 1.3) 0.4 (-0.2, 1.1)15 days54.0±2.03.8±0.41.2 (0.6, 1.5) 0.2 (-0.3, 0.6)42 days57.8±1.85.1±0.81.2 (0.5, 1.6) 0.5 (-0.2, 1.0)6 months69.9±2.28.7±0.81.5 (0.6, 2.3)1.3 (0.6, 1.6)9 months73.6±2.59.5±1.01.4 (0.5, 1.6)1.1 (0.3, 1.5)12 months75.4±11.910.5±1.01.2 (0.5, 1.8)1.1 (0.8, 1.6) 在控制了母亲年龄、孕前BMI、孕周、母亲民族、孕产史、孕期并发症情况(妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、妊娠期甲状腺疾病)、每日喂养量、婴儿喂养方式及婴儿性别后,产后不同阶段母乳IGF-Ⅱ含量与体格生长指标的关系见表3,研究结果显示初乳中IGF-Ⅱ含量与婴儿身长呈正相关关系(β=0.9,P<0.01),初乳、42 d成熟乳、12月成熟乳中的IGF-Ⅱ含量与婴儿体重呈正相关关系(P=0.02,P<0.01和P=0.01) 表3 不同阶段母乳IGF-Ⅱ含量与婴儿体格生长指标的关联分析 Breastfeeding timeInfant height (cm)β(95% CI)PInfant weight (kg)β(95% CI)PColostrum (2 days) 0.2(1.1 to 3.0)<0.010.1 (-0.2 to 0.2)0.02Transitional milk (15 days) 0.8 (-0. 1to 15.9)0.082.2 (-0.0 to 4.0)0.81Mature milk (42 days) 1.9 (-1.1 to 2.5)0.780.2 (-0.5 to 0.8)<0.01Mature milk (6 months) 0.2 (-1.8 to 1.5)0.840.8 (0.3 to 1.3)0.60Mature milk (9 months)-0.5 (-1.7 to 0.7)0.430.7 (0.2 to 13.7)0.81Mature milk (12 months)-3.0 (-11.0 to 4.9)0.460.1 (-0.5 to 0.4)0.01 本研究人群DII中位水平为-0.03(-0.98 to 1.04),其中最小值为-2.52,最大值为2.96。将孕期DII以三分位法分为三组(Q1:最抗炎倾向组;Q2:中间组;Q3:最促炎倾向组),以分类变量形式纳入GEE回归模型,调整的协变量不变,结果显示,Q3组(即最促炎倾向组)与母乳IGF-Ⅱ浓度正相关(β=28.6,P=0.01),除此之外,孕前BMI与母乳IGF-Ⅱ正相关(β=3.5,P<0.01),孕龄与母乳IGF-Ⅱ浓度(β=-10.0,P=0.01)正相关,孕期增重与母乳IGF-Ⅱ正相关(β=0.9,P=0.03),见表4。 表4 母乳IGF-Ⅱ影响因素分析 Variablesβ (95% CI)PBreastfeeding timeColostrum (2 days)1.0—Transitional milk (15 days)-5.6 (-35.1 to 23.8)0.71Mature milk (42 days)-0.6 (-30.1 to 28.9)0.97Mature milk (6 months)-23.2 (-52.7 to 6.3)0.12Mature milk (9 months)-17.5 (-46.9 to 12.0)0.25Mature milk (12 months)-4.2 (-33.6 to 25.3)0.78Maternal age (years)-0.2 (-2.8 to 2.4)0.88Prepregnancy BMI (kg/m2)3.5 (1.1-5.9)<0.01Gestational age (weeks)-10.0 (-17.3 to -2.7)0.01 表4(续) Variablesβ (95% CI)PLactational physical activity level Low1.0— Mediate6.2 (-17.9 to 30.4)0.61Gestational weight gain (kg)0.9 (-3.1 to -0.2)0.03Tertiles of DIIa Q11.0— Q212.4 (-11.2 to 35.9)0.30 Q328.6 (5.7-51.5)0.01 a DII:dietary inflammatory index, classified by tertiles;Q1:the group with the most anti-inflammatory tendency; Q2:intermediate group;Q3:the group with the most proinflammatory tendency 本研究基于前瞻性队列研究设计,分析了母乳IGF-Ⅱ的浓度变化趋势,并探讨母乳IGF-Ⅱ含量对婴儿体格生长的影响以及可能影响母乳IGF-Ⅱ含量的因素。本研究发现,母乳IGF-Ⅱ中位水平随哺乳期进行呈先降低再升高趋势,但各阶段间未见明显差异;初乳中IGF-Ⅱ含量与婴儿身长正相关,初乳、42 d成熟乳、12月成熟乳中的IGF-Ⅱ含量与婴儿体重正相关。孕期促炎膳食倾向越高,母乳IGF-Ⅱ浓度越高。 研究人群初乳、6月成熟乳以及12月成熟乳中IGF-Ⅱ中位水平分别为77.7(48.6,131.4)、67.5(34.3,125.3)和82.5(42.0,125.5)ng/mL。母乳IGF-Ⅱ在不同地区差异较大,可能受到研究人群、种族差异、样本检测方法(RIA vs. ELISA)以及母乳采集时间等多方面因素的影响[3]。瑞士一项研究显示母乳中IGF-Ⅱ含量在产后1 d为(10.5±8.5) ng/mL,而产后5 d为(35±21) ng/mL(RIA法)[19]。新西兰一项研究,基于23名妇女的母乳样本,结果显示母乳中IGF-Ⅱ水平在产后前三天的平均浓度为18 ng/mL(RIA法)[20]。一项欧洲的研究结果显示母乳中IGF-Ⅱ含量在出生前3个月平均水平为(17.16±5.42)ng/mL,产后4～6个月为(12.62±3.30) ng/mL[21](RIA法)。国内尚未有母乳IGF-Ⅱ含量相关报道,本研究进一步补充了对中国产妇不同泌乳阶段母乳中IGF-Ⅱ水平。 本研究人群母乳IGF-Ⅱ中位水平在过渡乳时期最高,然后逐渐下降,在6个月时达到最低,而后逐渐升高,但组间并未发现显著性差异。本研究母乳IGF-Ⅱ变化趋势结果与既往对母乳IGF-Ⅱ随哺乳期变化的规律较为一致,即母乳中IGFs在泌乳初期较高,随着泌乳时间的进行逐渐下降。Grunewald等[21]基于5个欧洲国家(荷兰、意大利、西班牙、匈牙利、德国)对367名妇女及569例母乳样本进行分析,使用RIA方法进行母乳中IGF-Ⅱ的检测,结果提示早期(哺乳期1～3个月)与晚期(哺乳期4～6个月)母乳中IGF-Ⅱ呈下降趋势(P<0.01),与本研究母乳IGF-Ⅱ哺乳期0-6月趋势大致一致。Elmlinger等[22]研究者也发现母乳IGF-Ⅱ含量在产后7 d和产后14 d呈轻微下降趋势,但组间未发现统计学意义。Milsom等[20]基于23名研究对象,从产后第4天开始每日收集母乳标本至14 d,随后每4周收集1次直至9个月,采用RIA法对IGF-1、IGF-Ⅱ及3种IGFBP进行测定,结果显示母乳中IGF-1、IGF-Ⅱ均在产后2周最高,在接下来6周下降57%～70%,随后逐渐下降,IGF-Ⅱ含量在产后6周至9个月后保持稳定,显著低于泌乳初期。与本研究过渡乳中IGF-Ⅱ含量最高结果较为一致。不同于既往研究对母乳IGF-Ⅱ出生至最长9个月的随访,本研究通过对同一人群更长的随访时间(0～12个月)发现母乳IGF-Ⅱ含量在产后9个月到产后12个月呈上升趋势,不同泌乳阶段母乳IGF-Ⅱ的变化有待继续扩大样本量进行研究。 IGFs 系统在人体生长发育过程中起到重要作用,对全身各个系统的生长发育均有促进作用。既往研究多着重于母乳 IGF-I 与婴儿生长发育之间的关联[23-25]。本研究发现,母乳 IGF-Ⅱ 对婴儿生长发育也可能存在促进作用。本研究发现,初乳 IGF-Ⅱ 含量与婴儿身长存在正向关联,此过程可能是母乳中的 IGF-Ⅱ 对骨骼增长具有一定的促进作用[26]。而母乳IGF-Ⅱ与婴儿体重之间的正向关联可能与 IGF-Ⅱ 促进脂肪沉积的作用有关。Alfares 等[27]研究提示 IGF-Ⅱ 可能作为脂质代谢的生理调节剂,具有促进前脂肪细胞生长作用,并且可能在调节体脂构成中起保护作用。前脂肪细胞和脂肪细胞均表达 IR-A,当IGF-Ⅱ 被刺激时,IR-A 可以导致产前脂肪生长和出生时脂肪含量增加[28]。IGF-Ⅱ 与胰岛素受体结合,可能介导 IGF-Ⅱ对脂肪组织的作用,刺激前脂肪细胞向脂肪细胞分化,通过脂肪蛋白脂酶的作用增加循环中脂蛋白对脂肪酸的摄取,抑制脂肪组织中的脂肪分解,促进葡萄糖进入脂肪细胞,导致脂肪堆积[28-29]。Lamberson等[12]研究者对9周龄和21周龄猪进行测定,发现 IGF-Ⅱ 浓度与生长期所测定的体重呈正相关,血浆中IGF-Ⅱ浓度可以提高猪背膘厚。既往研究对 IGF-Ⅱ 与生长发育之间的研究多着重于胚胎发育及胎儿生长时期,或者是其他介质(如血液、胎盘等),母乳中IGF-Ⅱ与婴儿生长发育之间的关联及其内在机制有待于进一步研究。 本研究发现孕期孕期膳食营养素摄入与母乳IGF-Ⅱ浓度有关,促炎倾向的膳食增加母乳IGF-Ⅱ浓度。目前尚无研究探讨膳食炎性与母乳IGF-Ⅱ的关系,但既往有研究探讨孕期膳食炎性与母乳成分之间的关联,巴西一项基于269名妇女出生队列研究发现,孕期促炎饮食可以影响母乳中的脂肪成分[30]。母体营养被认为是调节基因表达的重要因素之一。炎症是母体饮食影响表观基因组的途径之一,由于孕期营养损伤,如膳食炎性增加,会影响IGF-Ⅱ和H19基因的甲基化,从而改变其基因表达水平,对母乳中IGF-Ⅱ含量产生一定影响[3]。关于母亲膳食炎症潜能与母乳IGF-Ⅱ的关联有待于进一步研究。 本研究优势在于通过随访,纵向调查了同一组人群的母乳指标以及婴儿指标随着哺乳期进行的动态变化,避免了可能存在的回忆偏倚。暴露结局之间存在时序关系,增加了暴露与结局间的因果联系。本研究局限性在于,一是本研究通过膳食调查问卷信息回顾性收集研究对象的孕期膳食摄入情况,可能会存在一定的回忆偏倚,且本研究只纳入分析了孕期膳食情况,缺乏哺乳期膳食数据信息;二是本研究样本量较小,研究人群局限于北京地区,有待进一步在中国其他人群扩大样本量进行验证;三是未能对婴儿辅食添加情况进行收集,在后续研究中考虑纳入更多相关因素。 本研究通过对32对母婴的纵向随访,发现母乳IGF-Ⅱ中位水平在9～12个月呈上升趋势,但在哺乳期不同泌乳阶段间未见明显差异;未来有待扩大样本量进一步开展人群研究及相关动物实验研究,进一步探讨母乳IGF-Ⅱ对婴幼儿生长发育可能存在的作用,并探索其中相关机制。母亲孕期膳食的促炎倾向增加母乳IGF-Ⅱ浓度,其内在机制有待于进一步研究。 1 Muhammad T,Li M,Wang J,et al.Roles of insulin-like growth factor II in regulating female reproductive physiology.Sci China Life Sci,2020,63:849-865. 2 Agrogiannis GD,Sifakis S,Patsouris ES,et al.Insulin-like growth factors in embryonic and fetal growth and skeletal development (Review).Mol Med 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Association of the Inflammatory Index of the Maternal Diet with the Type of Delivery,Maternal Nutritional Status,and the Lipid Profile of Human Milk.Breastfeed Med,2023,18:291-299.结 果
一、研究对象基本特征
Table 1 Characteristics of the mothers (n=32), n(%)
二、母乳IGF-Ⅱ随哺乳期变化
三、 婴儿体格生长指标基本情况
Table 2 Physical growth indicators of infants (n=32)
四、 产后不同阶段母乳IGF-Ⅱ与婴儿生长发育的关联
Table 3 Association between breast milk IGF-II and infant growth indicators
五、母乳IGF-Ⅱ影响因素分析
Table 4 Influencing factors of breast milk IGF-Ⅱ concentration
讨 论