孕妇血清Hcy水平对婴儿认知-运动发育的影响

同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)是一种含硫氨基酸,可诱导DNA链断裂、细胞凋亡和氧化应激[1-2]。Hcy代谢需要叶酸、维生素B6和B12,若这3种维生素缺乏,则会阻碍Hcy代谢,引发高Hcy血症[3-4]。近年来,有研究发现孕期Hcy水平升高不仅会导致多种妊娠并发症,还会危害胎儿的生长发育[5-6]。而孕期Hcy水平对婴儿认知-运动发育的影响及相关关系的研究尚不充分,本文通过探讨孕妇血清Hcy水平对婴儿认知-运动发育的影响,旨在探索两者的相关性。

对象与方法

一、研究对象

1. 对象选择:在2020年4月～5月,从安徽省合肥市4个行政区中,每区随机抽取1个孕妇保健单位,从中选取孕中期(15～20+6周)符合条件的594名孕妇作为研究对象,年龄20～35岁,平均年龄(27.8±3.2)岁。

2. 纳入标准:(1)单胎;(2)年龄为18～35周岁;(3)无不良生育史或神经/精神性疾病史;(4)自愿参与本研究项目。

3. 排除标准:(1)多胎;(2)患遗传性代谢性疾病。

本研究经合肥市妇幼保健计划生育服务中心伦理委员会批准(批准文号2020-004)。

二、研究方法

1. 血清Hcy检测:在研究对象孕中期采集肘静脉血3 ～5 mL,使用同型半胱氨酸测定试剂盒(酶循环法)(规格:R1 56 mL×2/R2 15 mL×2,厂家:安徽同致生物工程股份公司)和全自动生化分析仪(型号:AU480,厂家:日本Beckman Coulter K.K)进行Hcy检测,以健康人空腹血清Hcy水平作为正常参考范围(0～15.00)μmol/L[7]。以测定的血清Hcy水平的P75为界[8],将孕妇分为高Hcy组(>5.02 μmol/L)和正常Hcy组(≤5.02 μmol/L)。

2. 婴儿认知-运动发育评估:所有孕妇分娩后对其子代进行随访,婴儿认知-运动发育评估在婴儿6月龄和12月龄开展(早产儿在纠正胎龄后与足月儿同时期进行评估),采用年龄与发育进程问卷(ASQ-3)[9]进行评估,主要包括沟通、粗大动作、精细动作、问题解决、个人-社交技能5个方面的发育状况。发育评价时,将得分

定性为发育迟缓,得分

定性为发育正常。

3. 统计学处理:采用EpiData 3.1软件建立数据库,利用SPSS 23.0进行统计分析。数值变量以

表示,组间比较采用t检验,分类变量用率表示,组间比较采用χ2检验,相关性采用Pearson相关性分析,应用线性回归分析孕期血清Hcy水平与婴儿认知-运动发育水平间关系,以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、孕妇Hcy水平及婴儿基本情况

孕妇孕中期测定的血清Hcy范围是0.39～14.24 μmol/L,平均值为(4.44±1.19)μmol/L。其中高Hcy组有147人,平均值为(5.92±1.19)μmol/L;正常Hcy组有447人,平均值为(3.96±0.67)μmol/L。本研究共纳入594名活产儿,其中男婴306人,女婴288人;6月龄时随访了586名婴儿,男婴302人,女婴284人;12月龄时随访了361名婴儿,男婴187人,女婴174人。最终随访至婴儿12月龄时,失访组有233名婴儿,随访组有361名婴儿。分析发现,随访组与失访组两组婴儿性别、分娩方式、是否早产、出生身长和体重间的差异均无统计学意义。见表1。

二、婴儿认知-运动发育单因素分析

婴儿6月龄ASQ-3各方面得分在出生体重、是否早产、血清Hcy水平的差异均无统计学意义,婴儿12月龄ASQ-3各方面得分在出生体重、是否早产的差异均无统计学意义,不同血清Hcy水平婴儿12月龄婴儿精细动作发育得分比较,差异有统计学意义。见表2。

三、孕期血清Hcy水平与婴儿认知-运动发育水平的相关性分析

将孕期血清Hcy水平与婴儿6月龄及12月龄认知-运动发育水平进行相关性分析,结果显示,孕期血清Hcy水平与婴儿12月龄精细动作发育得分呈负相关(P<0.05)。见表3。

四、孕期血清Hcy水平与婴儿12月龄认知-运动发育水平的线性回归分析

将孕期血清Hcy水平作为自变量,以婴儿12月龄认知-运动发育各方面得分为因变量进行线性回归分析,结果显示,孕期血清Hcy水平对婴儿12月龄精细动作发育得分的影响差异有统计学意义。见表4。

讨论

一、孕妇血清同型半胱氨酸水平

本研究孕妇血清Hcy平均值为(4.44±1.19)μmol/L,与其他研究结果有所差异,如湖北省武汉市孕妇的Hcy水平为(10.27±1.26)μmol/L[10],四川省眉山市孕妇的Hcy水平为(3.8±2.0)μmol/L[11],这些差异可能跟社会因素、经济水平以及饮食习惯等有关。研究发现,孕期女性Hcy水平与非孕期相比有所下降,大约为非孕期Hcy水平的50%左右,考虑主要与孕期血容量扩增、孕期氨基酸甲基化增强以及肾小球滤过率改变有关[12]。

二、孕期血清同型半胱氨酸水平与婴儿认知-运动发育的关联

本研究发现,孕期血清Hcy水平与婴儿12月龄精细动作发育得分呈负相关,说明孕期Hcy水平升高可能会导致婴儿精细动作发育较差。研究发现,孕前Hcy水平升高会对子代4个月神经发育及6岁时的认知能力造成不利影响[13]。另一项前瞻性队列研究结果也显示孕期高Hcy水平与6～8岁儿童较差的语言和视觉空间域有关[14]。但孕前Hcy水平升高并不能代表孕期Hcy水平一定会升高,同样,6～8岁儿童的认知-运动发育水平也不能代表婴儿期认知-运动发育水平,因为随着年龄的增长,认知-运动发育的影响因素也越来越多[15-17]。因此,本研究选择调查孕期血清Hcy水平,分析探讨其与子代婴儿期认知-运动发育的关系。Srinivasan等[18]研究中发现孕期Hcy水平升高与婴儿9月龄时表达性语言和精细运动的认知表现较差有关。本研究与其相似,进一步证明了孕期血清Hcy水平与婴儿认知-运动发育之间可能是存在关联的。但本研究并未发现孕期血清Hcy水平与婴儿6月龄精细动作发育得分有关,分析其原因可能与婴儿的生长发育特点有关,不同婴儿精细动作发育的差别在6月龄时并不明显,而在12月龄时不同婴儿间精细动作发育的差别才逐渐明显,比如多数婴儿6月龄时因为家长的过于保护,仍然包裹着婴儿手脚,导致婴儿的精细动作发育差距并不大[19]。同时考虑到孕妇Hcy水平会影响胎儿出生后体内Hcy水平[20],以及Hcy代谢能力具有个体差异性,本研究并未发现孕期血清Hcy水平对6月龄精细动作发育得分造成影响以及婴儿6月龄精细动作发育得分对婴儿12月龄精细动作发育得分造成影响,具体原因仍需今后进一步的研究来明确。

既往研究发现,高Hcy血症可能会导致认知障碍以及神经退行性疾病[21]。其原因可能是因为Hcy的细胞毒性作用对神经发育造成的影响,较高水平的Hcy会导致脑部海马区、小脑区、纹状体以及脑室下区的神经元和星形胶质细胞凋亡增加,而神经元凋亡会影响到神经功能和发育[22]。同时,虽然本研究未发现早产以及出生体重影响婴儿的认知-运动发育,但以往有研究发现孕期高Hcy会导致早产和低出生体重儿,这两者也已被证实会影响子代的认知-运动发育[23-25]。因此,孕期血清Hcy水平升高可能会影响子代的认知-运动发育。

虽然本研究发现孕妇血清Hcy水平与婴儿12月龄精细动作发育得分呈负相关,但由于本次调查对象Hcy水平处于较低水平,不能很好的反映高Hcy水平对婴儿认知-运动发育的影响。因此,今后将扩大研究范围,纳入更多的高Hcy水平研究对象,同时就孕期血清Hcy水平对婴儿认知-运动发育的影响进行长期的纵向研究,从而进一步明确孕期血清Hcy水平升高是否会影响儿童的认知-运动发育。

1 吴俊妍,龚明霞,李霞.妊娠各期血同型半胱氨酸、血糖、血脂的相关性及对新生儿出生体质量的影响.中国计划生育和妇产科,2019,11:53-56.

2 Ross ME.Gene-environment interactions,folate metabolism and the embryonic nervous system.Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med,2010,2:471-480.

3 周登诗,黄芳,范大志,等.同型半胱氨酸、叶酸和维生素B12水平与不良妊娠结局的相关性分析.中国计划生育学杂志,2017,25:624-626.

4 杨春艳,张文,王培培,等.叶酸代谢通路相关基因多态性对血清同型半胱氨酸浓度的影响.中国临床药理学与治疗学,2021,26:1259-1264.

5 Sun F,Qian W,Zhang C,et al.Correlation of Maternal Serum Homocysteine in the First Trimester with the Development of Gestational Hypertension and Preeclampsia.Med Sci Monit,2017,23:5396-5401.

6 Sahin-Uysal N,Gulumser C,Kocaman E,et al.Maternal and cord blood homocysteine,vitamin B12,folate,and B-type natriuretic peptide levels at term for predicting congenital heart disease of the neonate:A case-control study.J Matern Fetal Neonatal Med,2020,33:2649-2656.

7 李东晓,张尧,张宏武,等.高同型半胱氨酸血症的诊断、治疗与预防专家共识.罕少疾病杂志,2022,6:1-4.

8 骆婵珍,柳国胜,吴瑕,等.孕妇同型半胱氨酸水平对胎儿的影响.暨南大学学报(自然科学与医学版),2015,5:417-420.

9 Squires J,Bricker D著.卞晓燕,陈进,陈静仪,译.年龄与发育进程问卷(中文版).上海:上海世纪出版社股份有限公司科学技术出版社,2013:1.

10 陆丹,郝英婵,程莉.武汉地区孕妇同型半胱氨酸水平与妊娠结局的相关性研究.现代预防医学,2019,46:4444-4447.

11 刘绪义,秦琦,辛亚兰,等.妊娠期血清同型半胱氨酸浓度与MTHFR基因C677T位点多态性及红细胞叶酸水平的相关性分析.中华妇幼临床医学杂志(电子版),2020,16:362-367.

12 陈冬琳.同型半胱氨酸与妊娠相关疾病研究进展.预防医学,2020,32:147-151.

13 Murphy MM,Fernandez-Ballart JD,Molloy AM,et al.Moderately elevated maternal homocysteine at preconception is inversely associated with cognitive performance in children 4 months and 6 years after birth.Matern Child Nutr,2017,13:e12289.

14 Ars CL,Nijs IM,Marroun HE,et al.Prenatal folate,homocysteine and vitamin B(12) levels and child brain volumes,cognitive development and psychological functioning:the Generation R Study.Br J Nutr,2019,122:S1-S9.

15 闵献英.生命早期因素与学龄前儿童认知发育的出生队列研究.中南大学,2022.

16 段小倩,石慧峰,窦妍,等.亲子互动对0～3岁留守儿童语言发育的影响.中国生育健康杂志,2020,31:420-425.

17 雷志辉,李妍,赵瑞,等.武汉城区18～30月龄儿童智力和运动发育现状及影响因素分析.华中科技大学学报(医学版),2020,49:562-567.

18 Srinivasan K,Thomas T,Kapanee AR,et al.Effects of maternal vitamin B12 supplementation on early infant neurocognitive outcomes:a randomized controlled clinical trial.Matern Child Nutr,2017,13:e12325.

19 江琤琤,陈迎建.南通市2387例6～12个月婴儿神经心理行为发育情况分析.中国妇幼保健,2014,29:3924-3926.

20 李彩梅,丁晓春.小于胎龄儿出生后血清维生素B12及脑发育水平研究.中华临床医师杂志(电子版),2020,14:370-375.

21 Kumar M,Sandhir R.Hydrogen sulfide attenuates hyperhomocysteinemia-induced mitochondrial dysfunctions in brain.Mitochondrion,2020,50:158-169.

22 Blaise SA,Nédélec E,Schroeder H,et al.Gestational vitamin B deficiency leads to homocysteine-associated brain apoptosis and alters neurobehavioral development in rats.Am J Pathol,2007,170:667-679.

23 Schneider J,Miller SP.Preterm brain Injury:White matter injury.Handb Clin Neurol,2019,162:155-172.

24 Lean RE,Paul RA,Smyser TA,et al.Social Adversity and Cognitive,Language,and Motor Development of Very Preterm Children from 2 to 5 Years of Age.J Pediatr,2018,203:177-184.e1.

25 Lynch JL,Gibbs BG.Birth Weight and Early Cognitive Skills:Can Parenting Offset the Link.Matern Child Health J,2017,21:156-167.