妊娠期高血压疾病是妊娠与血压升高并存的一组疾病,国内的发生率约为5%～12%[1]。子痫前期是妊娠期高血压疾病最严重的状态,其基本病理生理学改变是全身小血管痉挛和血管内皮损伤,易出现多器官受累,尤其以肾脏损伤最为明显[2]。肾脏小动脉受到影响时使肾脏血流灌注降低,肾小球滤过能力下降,肾脏基底膜细胞受损,血管内皮细胞的破坏使血管通透性增加,进而出现蛋白尿。尿蛋白既是子痫前期的诊断标准之一[3],也是临床治疗的重要参考指标。目前24 h尿蛋白定量仍为尿蛋白定量的金标准,但其采集过程时间长,样本的保存和处理繁复易受影响,临床医生无法在第一时间得到结果进而给予临床指导。尿微量白蛋白肌酐比值(urinary albumin-creatinine ratio, UACR)是肾脏早期损伤的灵敏指标[4],但尚缺乏UACR与子痫前期母儿预后相关性的研究。因此,本研究拟通过分析子痫前期孕妇中UACR水平的变化及与24 h尿蛋白定量的关系,同时探讨UACR与子痫前期孕妇母儿预后之间的相关性,以期为判断子痫前期母儿不良预后找到新的预测标志。
对象与方法
1.研究对象:收集2018年1月—2020年6月于中国医科大学附属盛京医院产科住院分娩的子痫前期产妇共563例,子痫前期的诊断标准根据人民卫生出版社第9版《妇产科学》[1]。排除标准包括妊娠合并甲状腺功能异常、妊娠期糖尿病、慢性肾炎合并妊娠、妊娠期急性泌尿系感染、系统性红斑狼疮、慢性高血压合并妊娠,排除后信息完整者共130例,其中重度子痫前期者113例。同时选取同期住院分娩的无妊娠期合并症及并发症的健康孕妇290例作为对照组。本研究经中国医科大学附属盛京医院伦理委员会批准(2021PS381K),孕妇自愿入组并均签署知情同意书。
2.一般资料:回顾性分析孕妇年龄、孕次、产次、分娩孕周及子痫前期发病孕周。新生儿情况包括出生体重、出生身长、Apgar评分。生化指标包括24 h尿蛋白定量、随机UACR值及肾功能指标(尿素、尿酸、血清肌酐、血清胱抑素C)。
记录子痫前期孕妇出现威胁母儿生命的妊娠结局或出现围产儿死亡等不良预后。在纳入病例中,孕妇实际发生的不良预后包括HELLP综合征、胎盘早剥,由于低蛋白血症导致的心包积液、胸腔积液、腹腔积液,由于子痫前期导致的羊水过少。围产儿实际发生的不良预后包括胎儿生长受限、医源性早产或引产、死产、新生儿死亡、新生儿窘迫。孕妇及围产儿其一出现不良预后即纳入发生不良预后统计中。
肾功能损伤诊断按照第9版《妇产科学》[1]标准:血肌酐水平大于1.1 mg/dL或为正常值2倍以上。
3.样本留取及检测方法:所有研究对象于入院分娩前留取尿液标本。24 h尿蛋白定量留取及测定方法:排空膀胱后,于晨6时开始计时至次日晨6时留取24 h尿液,将所有尿液留置至同一清洁桶内,记录24 h尿液总量,混匀尿液取10 mL送检测定24 h尿蛋白定量。每次留取尿液样本时均需清洁外阴。24 h尿蛋白定量采用雅培CI16200检测仪使用比色法进行测定。UACR留取及测定方法:随机留取清洁中段尿5 mL送检,进行离心后去上清液,使用贝克曼Immage800通过散射免疫比浊法进行UACR检测。抽取空腹静脉血5 mL,采用日立7100全自动生化分析仪检测尿素、尿酸、血清肌酐及血清胱抑素C。
4. 统计学处理:采用 IBM SPSS Statistics 26.0统计软件。定量资料符合正态分布以均值±标准差表示,组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布以中位数M(第25百分位数P25, 第75百分位数P75)表示,组间比较采用秩和检验。定性资料采用卡方检验。UACR值与24 h尿蛋白定量之间的相关性采用Pearson相关系数法进行检验,各生化指标、发生肾功能损伤与发生不良预后之间相关性采用Spearman相关法进行检验。采用受试者工作曲线(receiver operating characteristic, ROC)作为UACR对发生不良预后的评估,约登指数=特异度+敏感度-1,取约登指数最大值作为确定发生不良预后的UACR的最佳诊断界值。以P<0.05表示差异有统计学意义。
结果
1.正常组与子痫前期组孕妇一般情况、UACR检测结果、新生儿情况及两组不良预后发生的比较:两组孕妇年龄、孕次、产次比较,差异无统计学意义。子痫前期组分娩孕周明显早于正常组,UACR结果高于正常组,新生儿出生体重、身长及Apgar评分低于正常组,不良预后的发生率明显高于正常组,差异均有统计学意义。见表1。
表1 正常组与子痫前期组一般情况、UACR值、新生儿情况及预后情况比较
组别例数年龄(岁)孕次[M(P25,P75),次]产次[M(P25,P75),次]发病孕周[M(P25,P75),周]分娩孕周[M(P25,P5),周]UACR[M(P25,P75), mg/g]正常组 29031.0±0.51.5(1,3)1(1,2)—38(38.39) 16.8(12.0,25.9)子痫前期组13029.7±0.61(1,2)1(1,1.8)31(28,34)34(32,36)∗2805.7(735.7,4560.5)∗组别例数出生体重[M(P25,P75),g]出生身长[M(P25,P75),cm]Apgar-1[M(P25,P75),分]Apgar-10[M(P25,P75),分]孕妇发生不良预后[例(%)]围产儿发生不良预后[例(%)]正常组 2903 225(2932.5,3480)51(49,53)10(10,10)10(10,10)10(3.5)34(11.7)子痫前期组1301 675(1299.3,2122.5)∗42(37,46.8)∗9.5(8,10)∗10(9,10)∗77(59.2)∗94(72.3)∗
与正常组比较,*P<0.05
2.子痫前期组孕妇及围产儿不良预后发生时各生化指标比较:当子痫前期孕妇发生不良预后时,除羊水过少外各生化指标高于未发生不良预后,其中发生胎盘早剥时,UACR、尿素及尿酸水平升高,与未发生相比,差异有统计学意义;发生HELLP时,UACR、血清胱抑素C、24 h尿蛋白定量的升高,与未发生相比,差异有统计学意义;发生低蛋白血症所致积液时,UACR、尿素、尿酸、血清肌酐及24 h尿蛋白定量的升高,与未发生相比,差异有统计学意义。当子痫前期孕妇分娩的新生儿出现胎儿生长受限、医源性早产/引产时,与未发生相比,各生化指标水平均升高,差异均有统计学意义。见表2。
表2 根据孕妇及围产儿预后情况比较子痫前期组各生化指标
生化指标胎盘早剥[M(P25,P75)]未发生(n=113)发生(n=17)HELLP[M(P25,P75)]未发生(n=101)发生(n=29)尿素(mmol/L)4.2 (3.3, 5.6)5.3 (4.6, 8.0)∗4.4 (3.3, 5.9)4.7 (3.5, 6.3)尿酸(umol/L)424.5(356.0, 505.1)514 (452, 539.2)∗435 (356, 498)495 (385, 526)血清肌酐(umol/L)54.8 (49.3, 67.3)62.9 (54.3, 72.4)54.8 (49.1, 66.7)59.2 (52.7, 70)血清胱抑素C(mg/L)1.4 (1.2, 1.6)1.59 (1.4, 1.7)1.4 (1.2, 1.6)1.6 (1.4, 1.8)∗24h尿蛋白定量(g)2.3 (0.6, 6.6)2.86 (2.0, 7.8)2.1 (0.5, 6.6)3.53 (2.0, 7.4)∗UACR(mg/g)1190.4 (214.5, 4301.1)3797.7 (2624.5, 4697.4)∗1138.7(146.4, 4301.1)3100.7(1606.6, 4660.6)∗生化指标羊水过少[M(P25,P75)]未发生(n=110)发生(n=20)低蛋白血症所致积液[M(P25,P75)]未发生(n=83)发生(n=47)尿素(mmol/L)4.37 (3.3, 5.9)4.38 (4.0, 5.8)4.0 (3.0, 5.5)4.8 (3.8, 6.2)∗尿酸(umol/L)424.8 (356, 505.1)503.5(432.3, 532.3)∗421 (351.3, 501.6)479 (405.5, 526.5)∗血清肌酐(umol/L)54.5 (49.2, 67.3)60.7 (55.1, 68.3)∗53.7 (47.8, 60.9)64.2 (54.3, 71.7)∗血清胱抑素C(mg/L)1.4 (1.2, 1.6)1.5 (1.2, 1.6)1.4 (1.2, 1.6)1.5 (1.3, 1.7)24 h尿蛋白定量(g)2.6 (0.6, 6.7)1.9 (0.6, 5.7)1.5 (0.4, 4.7)4.8 (2.0, 8.4)∗UACR(mg/g)1747.0(283.3, 4560.5)1182.4(587.3, 4107.8)675.8(78.9, 3835.7)3645(1268.9, 5545.45)∗生化指标胎儿生长受限[M(P25,P75)]未发生(n=60)发生(n=70)医源性早产/引产[M(P25,P75)]未发生(n=40)发生(n=90)尿素(mmol/L)3.5 (3, 4.9)4.89 (3.9, 6.3)∗3.4 (2.9, 4.6)4.8 (3.7, 6.3)∗尿酸(umol/L)390.5 (351, 492.7)479 (409.5, 523)∗382 (351.2, 427.1)483 (387.3, 523)∗血清肌酐(umol/L)53.2 (47.4, 61.1)58.5 (52.7, 70.5)∗53 (47.3, 57.9)58.2(51.9, 70.5)∗血清胱抑素C(mg/L)1.4 (1.2, 1.5)1.5 (1.3, 1.7)∗1.4 (1.2, 1.5)1.5 (1.3, 1.7)∗24 h尿蛋白定量(g)0.8 (0.3, 3.9)3.9 (1.7, 7.4)∗0.6 (0.2, 1.8)4.2 (1.8, 7.8)∗UACR(mg/g)513.3 (51.4, 3152.7)3107.9(1005.1, 5196.5)∗180.5 (30.9, 865.5)3272.6(971.8, 5432.2)∗生化指标新生儿窘迫[M(P25,P75)]未发生(n=119)发生(n=11)死产/新生儿死亡[M(P25,P75)]未发生(n=122)发生(n=8)尿素(mmol/L)4.5 (3.3, 5.9)3.9 (3.5, 6.0)4.3 (3.3, 5.9)4.7 (4.1, 5.2)尿酸(umol/L)435 (367, 512)512 (325.1, 559)436 (368.3, 512)369.5 (317.8, 484)血清肌酐(umol/L)55.3 (50.8, 67)62.7 (48.4, 71.1)55.1 (50.5, 67.9)59.7 (53.7, 62.9)血清胱抑素C(mg/L)1.4 (1.2, 1.6)1.2 (1.2, 1.5)1.4 (1.2, 1.6)1.4 (1.2, 1.4)24 h尿蛋白定量(g)2.4 (0.6, 6.2)6.76 (2.1, 8.14)2.4 (0.6, 6.6)6.0 (4.1, 7.1)UACR(mg/g)1351.8(288.5, 4301.1)4660.6(1972.5, 5776)1614.8(283.3, 4508.3)3403.1(743.6, 4177.9)
与未发生比较,*P<0.05
3.子痫前期组孕妇UACR值与24 h尿蛋白定量的相关性分析及UACR、发生肾功能损伤与孕妇和围产儿发生不良预后的关系:UACR与24 h尿蛋白定量呈正相关,相关系数(r)=0.83(见图1)。子痫前期时,UACR与发生不良预后间呈正相关 (P<0.001),UACR与不良预后的发生之间的相关系数为0.52,与孕妇发生不良预后之间的相关系数为0.46,与围产儿发生不良预后之间的相关系数为0.55。发生肾功能损伤与发生不良预后间呈正相关,相关系数为0.42 (P=0.02)。
图1 子痫前期组UACR与24 h尿蛋白定量相关性分析
4.UACR对子痫前期组不良预后判定的ROC曲线及最佳截断值:以子痫前期孕妇发生不良预后为判定标准,对UACR水平进行ROC曲线评估,其ROC曲线下面积为0.85(见图2), UACR的最佳诊断界值为584.8 mg/g,约登指数为0.61。
图2 UACR对子痫前期组不良预后发生预测的ROC曲线
讨论
子痫前期是妊娠期特有疾病,是导致孕产妇及围产儿发病甚至死亡等不良预后的主要原因之一,因此,子痫前期的预防,及时有效地评估病情并进行干预意义重大。
由于全身小血管痉挛和血管内皮损伤,使肾脏成为子痫前期孕妇受影响的重要脏器之一[5-6]。子痫前期时,肾血流量下降,肾脏灌注减少,肾脏入球小动脉阻力增大,肾小球滤过功能降低[7-8],肾脏功能指标发生改变并出现了尿蛋白。
血清肌酐、尿素、尿酸和血清胱抑素C均是临床上评估肾功能的经典指标。其中血清肌酐和尿素易受年龄、饮食等多种因素的影响,并不是反映肾功能的敏感指标。关于尿酸可以预测子痫前期的这一观点仍存在争议[9],但已有研究证实尿酸水平与子痫前期的严重程度之间呈正相关[10],不过尚没有确凿证据能够表明尿酸能够预测子痫前期母儿不良预后[11]。当肾小球出现轻微损伤时,血清胱抑素C即可发生改变,可于血清肌酐改变之前就出现明显的升高,在妊娠晚期作为预测子痫前期的生物学标志物时其敏感性为85%,特异性为84%[12]。在本研究中,除子痫前期孕妇出现羊水过少、死产及新生儿死亡外,发生其他不良预后时肾功能相关指标均明显升高。
除了肾功能指标的改变外,尿蛋白也与子痫前期的发生发展相辅相成。从各国及中国不同时期发布的《妊娠期高血压疾病诊治指南》[3,13-14]中,尿蛋白存在的临床意义有所改变,尿蛋白与子痫前期母儿预后相关性的问题仍存在争议性。本研究发现,在子痫前期孕妇中,当母儿发生不良预后时,UACR与24 h尿蛋白定量相比更容易出现差异性升高。UACR通过尿微量白蛋白与尿肌酐进行对比,测定结果更为稳定,可避免浓度和时间对结果的影响,能够反映肾脏一天内的累积排泄量,是检测尿蛋白排泄情况的有效检测指标[15] 。UACR与24 h尿蛋白定量相比操作更加便捷,与随机尿常规相比能够避免因标本留取不当带来的假阳性结果,因此,UACR对于疾病的监测及早期干预更有积极的临床指导意义。
与本研究结果相一致,已有研究显示子痫前期孕妇UACR水平高于正常孕妇[16-18],且在正常妊娠及子痫前期孕妇中随机UACR与24 h尿蛋白定量结果之间有良好的相关性[19-20]。此外, UACR还被认为可以作为子痫前期前瞻性的预测方法,Gupta等[17]发现在妊娠17～20周,当UACR>9.8 mg/g时预测子痫前期发生的敏感性为67%,特异性为76%;Mishra 等[21]的研究发现在妊娠20～28周,当UACR≥35.5 mg/mmol时可以在出现临床症状前预测子痫前期的发生,其敏感性和特异性分别为87.5%和96.3%。同时,对于UACR作为子痫前期诊断标准的最佳诊断界值尚有诸多探讨[22-24]。因此,UACR同24 h尿蛋白定量相比,可作为子痫前期病情的评估的参考指标。
本研究发现,当子痫前期孕妇发生不良预后时,UACR水平明显升高,同时UACR与不良预后的发生之间存在正相关性,提示UACR与孕妇、围产儿不良预后的发生密切相关,Geneen等[16]发表的系统综述同样支持这一结论; Sachan等[19]发现UACR水平显著升高时,低出生体重儿、胎死宫内、低Apgar评分、新生儿送重症监护的发生率明显升高;刘华等的研究[18]中将子痫前期孕妇按UACR中位数(74.12 mg/mmol)分组后发现,高UACR组胎盘早剥 、早产或引产、胎儿宫内生长受限发生率明显升高,同时新生儿送重症监护\新生儿窒息及低Apgar评分的发生率也明显升高。本研究更为全面的对孕妇及围产儿的不良预后情况进行了整理,将584.8 mg/g作为评估子痫前期不良预后发生的最佳UACR诊断界值,在国内外尚无报道。在临床工作中,的确会发现部分子痫前期孕妇尿蛋白出现的时间较晚或24 h尿蛋白定量的结果与病情程度不相符,UACR作为更为敏感和便捷的指标其阈值的确定对于子痫前期孕妇孕期的管理,病情发展的动态监测,防范母儿不良预后的发生有积极指导意义。
本研究首次确定了UACR作为子痫前期不良预后的诊断界值,但作为回顾性研究也存在不足,未来仍需要进行多中心大样本的随机对照研究进行验证。
综上所述,子痫前期孕妇UACR水平升高且与24 h尿蛋白定量显著相关,可作为母儿发生不良预后情况的有效参考指标,对子痫前期病情的评估具有积极的临床价值。
利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突
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