·病例报告·
滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)是除弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)之外在成年人中最常见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)之一,FL起源于淋巴结或淋巴组织的生发中心细胞,是最常见的惰性NHL之一,约占惰性NHL的8.1%～23.5%[1],且存在逐年增加的趋势。FL患者临床表现不具有典型性,常无任何症状,不易察觉,且病程较长。现将本院1例妊娠期间合并出现FL的患者情况报道如下。
患者,女,32岁,因停经37周,要求待产,于2022年3月26日入院。5 d前患者于本院常规孕检,体温36.6℃,脉搏90 次/分,呼吸16 次/分,血压103/80 mmHg。查体:全身浅表淋巴结未触及肿大。产科情况:宫底高度32 cm,腹围100 cm,胎心率148 次/分,无宫缩,胎方位:LOA(左枕前)。?骨盆外测量:髂棘间径:23 cm,髂嵴间径25 cm,髂耻外径18 cm,坐骨结节间径8.5 cm,耻骨弓角度90°。内诊:宫颈位置朝后,质中,宫颈管未消退,宫口未开,S>-3 胎膜未破。完善血常规:白细胞总数12.1×109/L,中性粒细胞百分比79%,中性粒细胞计数8.2×109/L,红细胞计数3.61×1012/L,血红蛋白含量111g/L,血小板计数170×109/L,凝血肝肾功能未见异常,血清CA125、CA199、HE4正常,免疫常规、病毒抗体均为阴性。
临床初步诊断为:孕1产0,孕37周,纵产式 LOA待产,子宫肌瘤左侧卵巢囊肿盆腔包块。患者现已孕足月,合并左侧卵巢囊肿、盆腔包块,患者及家属强烈要求行剖宫产终止妊娠同时术中明确肿块性质,遂于2022年3月29日行手术治疗,术中先行子宫下段剖宫产术,娩出1男性健康活婴。于子宫前壁见外凸子宫肌瘤结节,质硬,光滑。
探查双侧附件:左侧卵巢囊肿粘连于子宫左后壁,致密,左侧输卵管及右侧附件未见明显异常。与家属沟通后行子宫肌瘤核除术、左侧卵巢囊肿剥除。继续探查盆腔深处,发现左右髂血管区、腹主动脉周围直肠、乙状结肠系膜内可触及多个聚集成团的肿物,似淋巴结,最大直径约6 cm,于乙状结肠系膜表面切开,取病理组织约2 cm,送检快速病理回报:(肠系膜)恶性肿瘤,进一步除外淋巴造血系统等疾病。与家属沟通后,决定待术后病理结果回报后再进行下一步治疗。
术后病理:(子宫)平滑肌瘤,伴红色变性;(左侧)子宫内膜样囊肿;(肠系膜肿物)恶性非霍奇金B细胞淋巴瘤,结合免疫组化染色结果及形态学特征考虑为滤泡性淋巴瘤(3A级),滤泡亚型。
免疫组化染色结果:CK(AE1/AE3)(-)、Vimentin(+)、LCA(+)、CD20(+)、PAX-5(+)、CD3(+)、CD21(FDC+)、CD10(+)、Bcl-6(+)、Bcl-2(+)、Ki67(阳性率50%)、CD5(+)、CyclinD1(-)、MUM1(-)、MYC定量(阳性率10%)、EBER(-)、TdT(-)、CD99(-)。患者术后第4天,一般状态良好,各项生命体征平稳,患者及家属要求出院于相关科室进行下一步治疗。现患者就诊于肿瘤血液科行利妥昔单抗联合来那度胺的治疗方案,状态可,继续随访中。
1.FL的定义:FL常侵犯淋巴结、外周血、骨髓和脾,是一类起源于生发中心B细胞的淋巴造血组织恶性肿瘤。目前该病的发病生理机制尚不明确,有学者称遗传学异常突变和信号传导通路失调是其发生的重要原因。多见于中位年龄为50～60岁的老年人,男女发病比例大致相等,以Ⅲ期或Ⅳ期晚期病例多见[2]。本例患者发病仅有32岁,与现有文献报道存在不一致。该病进展缓慢,容易出现转移,中位生存期可达10年。约有4%的惰性FL患者在治疗过程中出现病理类型的变异,可转变为具有侵袭性的B细胞淋巴瘤,其中以FL转化为DLBCL临床最为多见。大部分FL患者即使经治疗后,也会出现疾病的复发或转化。约有20%的FL患者属于复发/难治性FL,患者的生存期极短,生存时长随着复发次数的增加而显著下降。
2.FL的分级:FL的分级包括1A、2A、3A和3B级,主要依据的是淋巴中心母细胞数量。其中惰性淋巴瘤包含1-2级和部分3A级,病情进展较为缓慢;分级为3B级者病灶则具有明显侵袭性,按照DLBCL的治疗策略管理[3]。目前国际上对于3A级淋巴瘤患者的管理持有]不同声音,中国现有指南指出3A级和3B级FL患者临床治疗预后相似[4]。
3.FL的临床表现:FL临床症状不典型,仅表现为全身多处无痛性淋巴结肿大,多数患者自述无明显其它不适。肿大淋巴结主要集中在颈部、腋窝部及腹股沟处。发生大B细胞转化的FL患者可出现发热、盗汗或体重减轻等症状,LDH指标出现升高,这部分患者疾病进展迅速,常需接受高强度的治疗。转化为DLBCL的这部分患者,在治疗上更棘手,常出现多重耐药及复发,患者的生存质量大大降低。对于这部分患者采用来那度胺联合利妥昔单抗的治疗方案,使患者的生存率得到明显提高,药物耐受性良好且副作用轻微。FL病理组织上表现为由淋巴滤泡中心母细胞和滤泡中心细胞组成[5],肿瘤细胞紧密相连,形态如淋巴滤泡样生长,套细胞区缺如,正常淋巴结结构被破坏,滤泡星空样的外观和极性消失。
4.FL的治疗:针对FL的治疗,中国专家共识指南建议对于早期FL尽早启动治疗,将明显改善患者的预后结局,提高患者的生存质量;对于晚期FL患者应根据自身状况,个体化的选择治疗方案。推荐采用利妥昔单抗联合来那度胺或利妥昔单抗联合苯达莫司汀的免疫化疗方案,同时辅助采取利妥昔单抗单药维持治疗。FL治疗的难点主要集中在复发/难治性FL患者,目前针对此类患者尚无最佳治疗方案。研究的热点集中在新型免疫治疗及新型靶向药物[6]对于复发/难治性FL患者的探讨。关于复发/难治FL的靶向药物美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐采用来那度胺、EZH2抑制剂和PI3K抑制剂[1]。
5.FL的预后:FL在预后方面具有高度异质性,影响预后的因素包括受累患者的年龄、淋巴结的大小、临床分期、HGB<120 g/L、病理分级、骨髓侵犯等。临床指标预后模型包括FL国际预后指数(follicular lymphoma LPI,FLIPI)-1、FLIPI-2及PRIMA-PI,分子学模型包括POD24-PI和m7-FLIPI。相比于FLIPI,m7-FLIPI对于高危FL能够更加精准的预测患者的预后。随着抗CD20单克隆抗体的临床应用,FLIPI-2的临床预后评分明显优于FLIPI-1,且对治疗结果具有高度预测价值[1]。年龄是影响淋巴瘤患者预后的另一个重要因素,随着年龄的增长,疾病的侵袭性更强,患者的预后更差[5]。另外,研究显示临床PET-CT可应用于淋巴瘤患者的疗效评价及预后评估。疾病早期,可使用PET-CT扫描进行疾病的最初分期;治疗过程中采用PET-CT显像,协助临床医师随时评估治疗效果,及时调整治疗方案,中期PET-CT疗效评估一般是在治疗2～4周期后进行[3]。
6.FL治疗药物研究热点:目前,正在开发的淋巴瘤新型药物数不胜数。利妥昔单抗(rituximab,RTX ,R)、奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab,GA101)[7]均为CD20单克隆抗体,与RTX相比,GA101能获得更好的无进展生存时间及深度缓解率,可作为高危FL POD24患者的首选[1]。嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)[8],有较高的深度缓解率且效果安全性可控,能显著延长患者的生存时间。其中治疗复发/难治FL的有效药物主要包括蛋白甲基转移酶EZH2抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)抑制剂[9]、BTK抑制剂、程序化死亡分子1(programmed cell death protein-1,PD-1)抑制剂[10]、双特异性抗体[11]、干细胞移植(stem cell transplant,SCT)等。树突细胞疫苗[12]为干扰素诱导分化型树突细胞,可与来那度胺、PD-1单抗联合治疗复发难治FL,提高治疗效果。
目前FL的临床诊断存在困难,尤其是一些不典型病例,和缺乏特征性病理组织学形态改变以及处于疾病早期的病例。随着对淋巴瘤发病机制研究的不断深入,无化疗方案与传统化疗相比,显著延长了FL患者的无进展生存时间,降低了复发风险,减少了不良反应,提高了生命质量,在FL特别是复发/难治FL中备受关注[13]。在FL的诊断和治疗方面,仍有许多问题值得进一步深入研究,如(1)如何对FL进行精准分层,以便快速筛选出相对高危的FL患者进行早期干预;(2)何种治疗方案可以同时兼顾到有效性及安全性,真正使患者受益;(3)新型药物层出不穷,对于复发/难治FL患者应该选择哪种治疗方案仍是目前临床治疗的难点。
随着分子病理学研究的不断深入,大规模探索新型药物临床研究的深入开展,期待未来能有更加精准的治疗方案应用于临床。针对FL患者的治疗真正意义上做到"个体化"精准防控,避免过度治疗,切实提高FL患者的生命质量。本例患者为妊娠合并FL,临床表现、影像学检查被妊娠状态所掩盖,妊娠期特有的生理改变及增大的子宫增加了术前诊断的困难性。因此,对于妊娠期妇女这一女性群体,更需要临床医生详细问诊及全面细致查体,结合影像学检查等联合诊断。当怀疑肿瘤有恶性征象时,结合患者的孕周及胎儿的状态给予手术干预,避免疾病的进展,延误患者的治疗。
1 苏文佳,王树叶.滤泡性淋巴瘤的预后分层和治疗进展.实用肿瘤学杂志,2020,34:189-192.
2 白敏,韩维娥,关涛,等.复发难治滤泡淋巴瘤1例并文献复习.白血病·淋巴瘤,2022,31:371-373.
3 徐姗,苏丹.临床药师参与1例滤泡性淋巴瘤合并丙型肝炎患者免疫化疗方案制订的病例分析[J].中国药房,2018,29(09):1267-1270.
4 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会,中华医学会血液学分会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2020年版).中华血液学杂志,2020,41:537-544.
5 Alig S,Jurinovic V,Esfahani MS,et al.Evaluating upfront high-dose consolidation after R-CHOP for follicular lymphoma by clinical and genetic risk models-ScienceDirect.Blood Advances,2020,4:4451-4462.
6 邱立华,郑雅心,张志蓉,等.滤泡淋巴瘤免疫靶向治疗研究进展.中国实验血液学杂志,2022,30:627-630.
7 Pott C,Sehn LH,Belada D,et al.MRD response in relapsed/refractory FL after obinutuzumab plus bendamustine or bendamustine alone in the GADOLIN trial.Leukemia,2020,34:522-532.
8 Schuster SJ,Bartlett NL,Assouline S,et al.Mosunetuzumab induces complete remissions in poor prognosis non-Hodgkin lymphoma patients,including those who are resistant to or relapsing after chimeric antigen receptor T-cell(CAR-T)therapies,and is active in treatment through multiple lines.Blood,2019,134Suppl 1:6.
9 Kienle DL,Stilgenbauer S.Approved and emerging PI3K inhibitors for the treatment of chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma.Expert Opin Pharmacother,2020,21:917-929.
10 干定云,吴军,周曼,等.PD-L1和sIL-2R在滤泡性淋巴瘤患者中的表达及其临床意义.现代肿瘤医学,2022,30:305-308.
11 Cox MC,Castiello L,Mattei M,et al.Clinical and Antitumor Immune Responses in Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma Patients after Intranodal Injections of IFNα-Dendritic Cells and Rituximab:a Phase I Clinical Trial.Clin Cancer Res,2019,25:5231-5241.
12 刘佳鑫,平凌燕,宋玉琴,等.滤泡性淋巴瘤治疗进展.中华转移性肿瘤杂志,2022,5:78-82.
13 高凤华,王先火,张会来.滤泡性淋巴瘤联合用药现状与进展.天津医科大学学报,2023,29:212-217.