·综述·
出血性疾病(bleeding disorders,BD)是一种因先天性或遗传性或获得性因素导致血管、血小板、凝血、抗凝及纤维蛋白溶解等止血机制缺陷或异常而引起的以自发性或损伤后过度出血为特征的疾病[1]。BD可以导致女性患者异常子宫出血,严重影响患者的身心健康。异常子宫出血(abnormal uterine bleeding,AUB)是指不符合月经四要素(月经频率、规律性、经期长度、经期出血量)正常参数范围、源自子宫腔的异常出血[2],好发于青春期及围绝经期[3]。
青春期异常子宫出血以排卵障碍型最为常见,无排卵性月经周期好发于月经来潮2～3年的青春期女性,这与青春期发育过程中下丘脑-垂体-卵巢轴(hypothalamus-pituitary-ovarian axis,HPO轴)功能不完善/或紊乱有关[4-5]。若存在BD原发病,青春期异常子宫出血则更加复杂危重,对常规月经管理的治疗手段反应不佳,需要根据原发病制定个体化的治疗策略。有研究认为,月经初潮时即出现的严重急性月经过多病例中,高达50%的病例有凝血功能障碍[5-6]。在临床实践中,北京儿童医院小儿妇科团队在西医治疗方案基础上,发挥中医药优势,病证结合,中西药并用,取得了较满意的临床效果,回顾总结及探析中西医结合诊治本病的临证思路具有重要的临床意义。
1.出血阶段的西医临证思路:止血阶段的治疗选择,应依据患儿出血量、贫血程度以及患儿和家长对治疗方案的依从性来决定。对于血流动力学不稳定、血容量不足的严重贫血及有急性失血性休克风险的患者,应立即建立静脉输液通道,尽快给予血液制品进行支持治疗。除了输注红细胞悬液补充血容量,改善贫血,出血严重时还可输注纤维蛋白原、血小板、新鲜冰冻血浆等提升凝血功能。同时合理选择性激素,这是治疗BD所致青春期AUB的一线止血方案。(1)口服避孕药(combination oral contraceptives COC)。止血效果好、使用方便,但使用前应注意除外避孕药禁忌证。应选用含炔雌醇30～35 mg的COC药物,每6 h或8 h 1次,应用5～7 d直到月经停止,其后每3天减1/3量,直至维持量1片/天,用药21 d停药,但对重度贫血,可增加COC服用天数,待贫血改善后停药,等待发生撤退性月经。常用的短效COC包括炔雌醇环丙孕酮片(如:达英-35)、屈螺酮炔雌醇片(如:优思明)、去氧孕烯炔雌醇片 (如:妈富隆)。(2)孕激素。适用于血红蛋白≥90 g/L,对雌激素治疗有禁忌症患者,可肌肉注射黄体酮20 mg/d,连用3～5 d;或口服孕激素制剂,如地屈孕酮(如:达芙通) 10 毫克/次,每日2次,连服10 d;醋酸甲羟孕酮(如:安宫黄体酮)6～10 mg/d,连用7～10 d。孕激素停药后1～3 d发生撤退性出血。此外,抗纤溶药物氨甲环酸也能有效减少月经量,可以与性激素药物联合使用。
急性重症大出血的患者,若药物治疗无效,或有激素治疗禁忌症时,可考虑手术治疗。青少年可以选择的手术方式有限,紧急情况下,可予子宫球囊压迫、宫腔镜检查及手术、子宫动脉栓塞术等。
2.出血阶段的中医临证思路:中医学认为,在“血证”基础上出现“崩漏”“月经过多”“经期延长”等问题,其疾病本质是肾虚化源不足,气血阴阳虚损,而血热、气虚、血瘀等病理状态为疾病之标。由于先天禀赋不足或后天诸因内伤使肾元亏耗,精气内夺。青春期少女天癸初至,冲任未盛,处于生理和心理的巨变时期,如果再出现生活作息不规律、长期学业压力、剧烈体育运动、过度节食减重、情绪敏感多变等因素,更易致肾之阴阳失调,气血逆乱,导致血热、气虚、血瘀,影响冲任而成崩漏,故BD所致青春期AUB多为本虚标实。中医治疗要以辨证为前提,在出血期以塞流止血为要,止血乃是治疗本病的当务之急。BD所致崩漏一般失血量多,病势危急。若暴下如注,患者面色苍白,极度乏力,血压下降,四肢湿冷,脉芤或脉微欲绝等欲脱之势甚至厥脱的表现。中医治疗以益气固摄、防治失血休克为主,予独参汤,或生脉散,或参附汤。待病势略有缓和,在滋补肝肾、健脾益气的基础上,血热者凉血止血,加生地、白茅根、茜草、地榆、侧柏叶、地骨皮、小蓟、大蓟、炒栀子等;气虚者补气摄血,加黄芪、白术、党参、山药、仙鹤草等;血淤者化瘀行气以止血,加丹参、益母草、三七、蒲黄、五灵脂、鸡血藤等。治崩宜固摄升提,避免辛温行血,以免失血过多;治漏宜养血止血,不可过于固涩,以免血止留瘀。
口服西药性激素常见副作用有恶心、乳房触痛和头痛,有时可能令人非常苦恼,以至于在用药不久后停药[7-8]。应用COC阴道不规律出血又称突破性出血,可见于一半的首个用药周期中的女性,虽然可在随后的几个月内改善[9-10],但非预期出血增加了患者更多的焦虑和紧张。使用过程中也会发生意外闭经[11],引起家长过度担忧,以至于反复诊疗增加医疗支出。偏头痛患者使用COC配方使脑卒中风险增至2～4倍[12]; COC使用者的脑卒中风险随年龄增长而增加,青少年为每年3.4例/10万女性,在45～49岁人群中增至每年64.4例/10万女性[13]。所有剂型COC使用者的静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)相对风险升高至3～5倍[14]。使用COC与炎症性肠病发病率小幅上升相关,潜在机制可能是微脉管系统的血栓形成效应[15]。此外,在多种肝脏疾病过程中,都应当慎用或禁用性激素。
中医药治疗血证及崩漏历史悠久,临床经验丰富,通过调整人体气血阴阳及脏腑功能,达到扶正祛邪之目的,配合西药使用,可缩短病程,促进疾病康复。同时,在中医整体观及辨证论治的核心理念指导下,在病程的不同阶段,灵活运用中医药治疗原发病的同时,可改善患者服用西药引起的不适症状,比如,胃肠道不耐受、精神紧张等问题。
1.长期调控月经阶段的西医临证思路:BD所致青春期AUB,止血之后,还需要长期调控月经,以减少非预期出血频次及减少月经量。常用方法包括(1)孕激素。若BD原发病病情不重或病情缓解阶段,允许定期发生撤退性出血,推荐青春期少女使用对HPO轴无抑制或抑制较轻的天然孕激素或地屈孕酮。采用孕激素全周期疗法,自月经第5天起连续服用20 d,如微粒化黄体酮200～300 mg/d或地屈孕酮10～20 mg/d,可显著减少经血量,也能缓解痛经。(2)COC。除了减少月经量,COC对痤疮、多毛、痛经、经前期综合征等问题也有治疗作用,可口服含30～35 μg 炔雌醇的COC制剂,每日1次,每次1片,可以周期性或连续性给药。具体采用哪种方式,取决于BD原发病对月经的影响程度及患者有无期待月经定期来潮的意愿。(3) 促性腺激素释放激素类似物(gonadotrophin releasing hormone analogue,GnRH-a)。对于难治性BD导致的青春期AUB,或者血小板过低,短期内难以上升至20×109/L,可以采用GnRH-a诱导人工闭经,临床常用药物有亮丙瑞林、曲谱瑞林等,3.75 毫克/次,每4周1次,但注意用药1周至2周内出现的点火效应,会导致月经样出血,故应计算用药时间以避开血小板减少期。育龄期妇女长期使用GnRH-a会引起绝经症状,可反向添加雌孕激素或替勃龙,减轻症状及防止骨量丢失。但青春期女孩这种副作用临床很少见。(4) 左炔诺孕酮宫内节育系统(levonorgestrel intrauterine system,LNG-IUS)。国外数据显示,LNG-IUS可安全用于BD的青少年[16],是治疗月经过多最有效的非手术治疗方法,对于遗传性或非遗传性BD患者,其月经出血量可明显减少。
2.长期调控月经阶段的中医临证思路:BD所致青春期AUB,在血止之后,中医药求因治本包括两个方面,血证和崩漏均需兼顾。无论是恶性肿瘤如各种实体瘤、恶性淋巴瘤、急慢性白血病等,还是血液疾病如免疫性血小板减少症、再生障碍性贫血等,血证辨病结合分期辨治非常重要。出血性疾病患者出血症状缓解后,还常见腰酸肢软、头晕乏力、五心烦热或面色萎黄、畏寒肢冷、食欲不振、脉沉细等证候,呈现出脾肾虚损、气血不足。故血液病治疗多以健脾补肾为核心[17-19] ,在此基础上,不同的病程阶段,施以清热、解毒、凉血、益气、化瘀等治法,达到调整患者脏腑、阴阳、气血功能之目的。血止后,若患者伴有精神抑郁,急躁易怒,乳房胀痛,应疏肝解郁,养血调经,酌加柴胡、白芍、枳壳、青蒿、郁金、香附之品。预防青春期少女崩漏重点在于调整肾之阴阳,《傅青主女科》云:“经本于肾……经水出诸肾”。补肾调经常用药物有仙灵脾、巴戟天、杜仲、续断、菟丝子、枸杞子、女贞子、旱莲草、熟地、制首乌、阿胶等。血证及崩漏治疗二者相辅相成,融为一体,有机结合才能有效。运用中医辨证论治,不仅显著改善患者临床症状,而且可减轻西药毒副作用,部分患者可以得到长期缓解或痊愈。
BD所致青春期AUB,患者表现为月经周期没有规律,或月经频发或月经量过多,或经期延长,甚至数月不止。频繁、大量、长期无规则子宫出血会严重危害少女健康,加重BD原发病治疗负担及不良预后。西药治疗以性激素为中心,以止血药、铁剂、甚至血制品等为辅助。止血迅速可靠,但调整月经周期远期疗效欠佳,因HPO轴功能并未协调完善,停药后常见病情反复。中医通过动态的、阶段性的、个体化的辨证论治,可以达到协助治疗BD原发病,急性期止血、促进生殖功能成熟、建立规律正常月经周期的目的。以中医整体观和辨证观为指导,充分发挥中医药优势,采用中西医结合的方法,灵活施治,能取得较好的临床效果。BD所致青春期AUB,危急重症发生率高。在诊治过程中,尤其需要注意以下几点:
1.急性重症出血的患者应首先评估血流动力学是否稳定,监测生命体征,警惕进一步发生晕厥、失血性休克。生命体征不稳定者,积极采取输注血制品等抢救措施。
2.在急慢性失血后的贫血诊治过程中,部分患者对铁剂耐受性差,胃肠道反应大;或者再生障碍性贫血、经常接受输血治疗的患者,可能出现铁负荷过量。在此阶段,中药治疗以调理脾胃为先,“有胃气则生,无胃气则死”。健脾养胃可促进水谷精微的吸收,增强抗病能力,同时也增加其他药物的吸收利用。若食欲不振,乏力腹胀,舌淡少苔,脉细弱,属脾不健运,可予香砂六君子汤合养胃汤加减治疗,药用太子参、党参、炒白术、陈皮、茯苓、木香、砂仁、炒谷稻芽、芦根、乌梅、黄精、白芍等。若纳差呕恶,绕脐腹痛,舌红苔腻,属痰湿食阻,可予保和丸合温胆汤加减治疗,药用陈皮、炒莱菔子、焦山楂、神曲、枳壳、竹茹、茯苓、连翘、石菖蒲、瓜蒌皮、藿香、厚朴等。中医药治疗贫血方法多种多样,采用滋补肝肾、健脾养胃、补气养血、消食导滞等先后天同调,补养消导同用等方式。既有效改善了患者各种胃肠道不适症状,又能更快提升血红蛋白水平。有研究发现 [20] ,与西药组相比,中药组分期治疗青春期异常子宫出血,两组止血率疗效相当,但中药组对患者贫血纠正效果更好。
3.对于既往明确诊断血液病患者,异常子宫出血的治疗应与血液科协商制定,以原发病治疗方案为主,妇科协助控制月经出血;对于初潮起即出现月经过多患儿,注意寻找潜在的凝血异常线索,如有出血倾向家族史、每月1次以上的皮肤瘀伤、鼻出血,经常牙龈出血等,积极完善相关血液病的初步评估,以防漏诊BD。
1.典型病例:患某,女,11岁4月,2021年10月7日初诊。主诉:诊断再生障碍性贫血1月余,月经量过多5 d。患儿1月前因“反复鼻出血伴血小板减少及贫血4年余”至北京儿童医院血液科住院,诊断为再生障碍性贫血,出院予口服环孢素软胶囊、升血小板胶囊等药物治疗。患儿5 d前月经来潮,月经量大,经血色深红,夹有大血块,每日夜间使用拉拉裤2条,白天使用夜用卫生巾7～8片(420 mm规格),1 d前患儿面色苍白,仍阴道出血量多,至北京儿童医院急诊室查血常规白细胞4.1×109/L,血红蛋白39 g/L,血小板减少21×109/L,予输注止血药,红细胞悬液2单位及血小板1单位后,次日收入血液科病房诊疗。2021年10月7日应邀会诊,患儿阴道仍有中等量出血,面色苍黄,头晕腰酸,乏力烦急,五心烦热,纳一般,大便干,夜眠多梦。舌体偏瘦,舌质淡苔少,脉沉细。月经史:患儿10岁10月时月经初潮,周期规律,约1月行经1次,带经期5～6 d,经量偏多。会诊当日复查血红蛋白56 g/L、血小板51×109/L。子宫卵巢超声无结构异常,子宫内膜厚1.0 cm。西医诊断为再生障碍性贫血、异常子宫出血(AUB-C型);中医诊断髓劳病、月经过多(阴虚血热证)。治以滋阴清热、益气止血,保阴煎合二至丸加减化裁:生地黄15 g,党参10 g,山药 15 g,山茱萸10 g,白芍10 g,续断15 g,仙鹤草15 g,女贞子10 g,旱莲草10 g,黄芩10 g,桑叶10 g,三七粉3 g冲服。7剂,水煎剂300 mL,分2次温服。西药予口服屈螺酮炔雌醇(优思明),用药方案拟定为:每次1片,8 h1次,血止24 h后,减为每次1片,12 h 1次,再3 d后减为每次1片,每天1次;建议继续输注止血药及血制品对症支持治疗;血液专业调整原发病治疗方案。1周后再会诊,患儿诉服药第3天血量明显减少,第5天血止,屈螺酮炔雌醇剂量每次1片,12 h1次;复查血红蛋白85 g/L、血小板43×109/L;子宫内膜厚1.2 cm。与血液专科医生共同制定后续方案:因患儿计划半年后行骨髓移植治疗,血小板一直处于较低水平,短期内难以升高,希望抑制月经。故予皮下注射促性腺激素释放激素类似物亮丙瑞林3.75 mg,28 d 1次;屈螺酮炔雌醇按计划减量至每天1片后维持2月;中药汤剂予滋补肝肾、养血育阴以固本,配合激素类或免疫调节剂发挥增效与减毒效应。干细胞移植后中医药干预,能促进患者造血、免疫恢复,降低移植相关并发症[21]。
2.探析:患儿存在再生障碍性贫血原发病,久病不愈,累及肝肾,精血不足,病情较重。适逢原发病控制不佳,血小板较低,患儿经期出血过多,不能自止,头晕腰酸,乏力烦急,五心烦热,夜眠多梦,舌体偏瘦,舌质淡苔少,脉沉细,证属阴虚血热,冲任失固。中药治以滋阴凉血,益气止崩。西药予止血、输注血制品等急救治疗,稳定生命体征;同时口服短效避孕药。存在严重凝血功能障碍的患儿,有时依靠较大剂量复方口服避孕药维持,一旦减药会再次子宫出血,病情不易控制。本患儿经过中西医协同治疗,5 d后顺利止血。后续治疗方案是为配合再生障碍性贫血原发病的治疗方向而制定。因血小板短期内尚不能恢复正常,抑制月经同时应用亮丙瑞林和屈螺酮炔雌醇,待2个月后,患儿HPO轴已经完全抑制,停服屈螺酮炔雌醇。中医药辨证施治参与全病程,患儿在干细胞移植前后,血小板甚至降至10×109/L,但并未发生非预期出血,目前原发病恢复良好。在临床工作中,本研究团队经常接诊由基层医院转诊而来的BD 所致青春期AUB患者,单纯西药治疗历时2周～4周而经血不止的患儿屡见不鲜,本例患儿5天后止血,虽是个案,但也可以看出中西医结合治疗方案令人满意的临床效果,后续研究会纳入更多病例进行系统总结。中医药在血证和异常子宫出血诊治过程中均发挥了重要的作用,在治疗疾病过程中,通过多途径、多靶点起效,在改善临床症状及实验室指标方面均有不同程度的效果,相关的临床研究、实验研究、中医诊治专家共识、中医临床实践指南等也越来越多[22-28]。
BD所致青春期AUB,与青春期本身排卵障碍性异常子宫出血重叠发病,临床表现多种多样,不规则的、大量的、长期的出血,可能造成急性大量失血、慢性缺铁性贫血、生殖器感染等问题。BD原发病控制不佳或化疗造成血小板过低时,出血情况更紧急危重,通常需要输注血制品及急诊或住院治疗。美国妇产科医师学会报告认为,青春期女孩比成年女性更容易出现因潜在出血性疾病导致月经过多的现象[29]。虽然出血性疾病在普通人群中的发生率约为1%～2%,但在月经量大的少女中,约20%存在出血性疾病;因月经量大而住院的少女中,约33%发现出血性疾病[30-32]。多项回顾性研究发现,因大量月经出血而在血液科或多学科诊室接受评估的青少年,出血性疾病患病率为20%～60%[33-36],部分学者认为,月经过多的年轻女孩在临床中常常被忽视,应同时在妇科和血液科筛查诊疗[37]。同时,北京儿童医院为国家儿童肿瘤监测中心,本研究团队发现,由于肿瘤化疗所致血小板减少而出现月经过多的青春期患者也在逐年增多。在临床实践中,本团队采用中西药联合治疗本病,可以取长补短,标本兼治。多项临床研究表明[38-39],中西医结合治疗青春期异常子宫出血,疗效明显优于单纯的西医治疗。治疗过程中,合理正确运用中医药协同西药治疗,可减少西药用量,更好控制出血,更好调整月经周期。同时要重视原发病的治疗管理和治疗计划,倡导多学科合作交流,以期为患者提供更合理的个体化医疗方案。对于有性激素治疗禁忌证或者有顾虑思想的患者,中医药也是一种可靠的替选方案,协助解决临床难题。在治疗BD所致青春期AUB过程中,应注意以保护未来生育力为前提,尽量选择药物治疗为主,避免发生药物治疗失败后的手术补救,故应在临床工作中要重视宣教、预防发病、及时诊疗。
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