为进一步优化生育政策,2021年中央政治局提出了三孩政策[1],三孩政策是积极应对人口老龄化、中国实行的一种计划生育政策。育龄期恶性肿瘤的发生率为1%～2%[2],恶性肿瘤诊断和治疗水平的提高,会大大提高育龄期患者的生存率[3],三孩政策的放开,也会一定程度上增加生育年龄女性的生育要求,但化疗药物对靶细胞选择性较差,在直接杀死肿瘤细胞的同时,也可以对生育功能造成一过性或永久性的损害,导致患癌女性卵巢功能低下,或增加男性患者不育风险[4-5]。部分癌症幸存者仍处于育龄期或缺少生育经历,研究表明,超过25%的癌症幸存者在治疗后渴望生育[6],在该政策背景下,关注恶性肿瘤治疗对生育功能的损害,提高妊娠率成为热点问题。国内外学者对恶性肿瘤患者生育力已进行了大量研究,但对此领域研究的现状、热点及发展趋势缺乏直观认识。目前缺乏对恶性肿瘤患者生育力相关文献可视化研究,本研究应用Cite Space软件,对过去十年发表的文献进行可视化分析,以期对国内的研究提供参考依据。
一、资料与方法
1.资料来源:采用主题检索,检索Web of Science 数据库核心合集,主题词为(neoplas* or cancer* or carcinoma* or tumour* or adenocarcinoma*or leukemi* or leukaemia* or lymphoma* or tumour * or malignan* or melanoma* or sarcoma*) and (fertility* or "fertility-function" or reproduct* or "ovarian reserve*" or "HPO axis" or "Hypothalamic pituitary ovarian") and (nurs* or care)进行检索。检索时间范围为2012年至2021年,检索日期为2021年8月22日,共检索相关文献2 020篇,去除重复文献后,阅读标题及摘要排除不相关文献,共纳入文献1 626篇。
2.方法:将检索结果以纯文本格式导入Cite Space V5.8.R1软件进行分析Cite Space 是陈超美博士研发的知识图谱可视化分析软件[7],可以实时、动态地呈现某个领域的研究热点及趋势。本研究纳入文献时间跨度为2012年1月至2021年8月,时间分区长度设置为1,阈值TOP为50,节点设置为作者、关键词、国家和机构,连线强度选择Cosine,网络裁剪选择最小生成树算法(minimum spanning tree),生成恶性肿瘤患者生育力研究热点知识图谱。
二、结果
1.文献数量时间分布:从检索结果可知,恶性肿瘤生育力研究的发文量呈总体上升趋势,2021年因文献仅检索至8月份,故文献数量少于2020年,具体见图1。
图1 恶性肿瘤患者生育力文献时间分布
2.国家及研究机构分布情况:以美国、德国为代表的欧美发达国家在恶性肿瘤生育力研究领域发文数量多、中心性强,见图2。其中,美国发文量最多(697篇),其次是加拿大(107篇)、英国(97篇)、澳大利亚和法国(各66篇)等。其中德国、澳大利亚、西班牙是关键节点,跨国合作相对较多,而美国研究相对独立,原因可能是美国研究机构较多,可能存在内部合作。
图2 恶性肿瘤患者生育力文献国家分布
超过1 000个科研机构参与恶性肿瘤生育力的相关研究,见图3。发文量较多的机构主要为哈佛大学医学院及其附属医院(布列根和妇女医院)、西北大学、多伦多大学、卡罗琳斯卡医学院等,说明欧美等国家在该领域取得的成果较多,但其合作多以区域内合作为主,国际合作相对较少。其中,中国发文量较少,排名前20位的发文机构内,并无中国科研机构。
图3 恶性肿瘤患者生育力文献研究机构分布
3.期刊共被引分布情况:期刊共被引情况分布及网络关系图见表1和图4,节点大小及中心度意义同前。其中,被引频次排名前三位的期刊分别是Journal of Clinical Oncology(608次,美国)、Fertility and Sterility(496次,荷兰)和Cancer(432次,美国),中心度也排于前三位,表明该三名期刊的利用率及学术价值较高。
表1 恶性肿瘤患者生育力发文量前10位的期刊
期刊被引频次中心度国家Journal of Clinical Oncology6080.77美国Fertility and Sterility4960.63荷兰Cancer4321.34美国Human Reproduction4110.04英国Plos One2980.04美国New England Journal of Medicine2580.18美国Lancet2480.18英国Psycho-Oncology2450.63美国Lancet Oncology2430.25英国Obstetrics and Gynecology2380.18美国
图4 恶性肿瘤患者生育力文献期刊共被引情况
4.研究热点分析:
(1)关键词分析。
关键词作为对文章的高度凝练词汇,可在一定程度上代表该领域研究的研究热点与研究趋势,恶性肿瘤生育力相关文献热点关键词见表2,其中,研究研究热点主要是卵巢储备功能、精子水平、生育力需求等,研究人群主要集中于儿童及青少年癌症患者。
表2 恶性肿瘤患者生育力热点关键词中心性排序表
序号 关键词频数中心性1ovarian issue590.832knowledge1000.783survivorship330.784sperm banking310.735men270.686reproduction410.677childhood cancer940.308United states640.309infertility1420.2810need600.2711preservation2940.2612adolescent1600.2613impact960.2414information430.2315risk1580.21
(2)关键词聚类。
对恶性肿瘤生育力相关关键词聚类后,得到11个关键词聚类:0=成年早期(young adult),1=管理(management),2=美国地区(united states),3=危险因素(risk factors),4=肿瘤生育学(oncofertility),5=宫颈癌(cervical cancer),6=生育力保存(fertility preservation),7=生育力(fertility),8=精子库(sperm banking),9=年轻女性(young women),10=癌症幸存者(cancer survivors)。结合关键词中心度排序及关键词聚类结果,可大致总结出3个主要热点研究方向,分别为成年早期或年轻女性及癌症幸存者生育力研究,生育力危险因素研究,生育力保存与管理研究。见图5。
图5 恶性肿瘤患者生育力文献关键词聚类分析图谱
(3)突现关键词。
关键词突现情况表示了不同时期该领域研究热点及发展趋势,恶性肿瘤生育力前25位凸显关键词见图6,其中,2012年至2014年的突现关键词有Epidemiology(流行情况)、Ovarian cancer(卵巢癌)、Reproductive factor(生育力因素)、Testicular cancer(睾丸癌)、Long term survivor(长期幸存者)等,2015年至2018年的突现关键词有Follow up(随访)、BMI、Nurse(护理)、Decision making(决策)等,2018年持续至今的关键词有Perception(感知)、Contraception(避孕)、Mortality(死亡)、Obesity(肥胖)等。
图6 恶性肿瘤患者生育力突现性被引关键词 TOP205信息图
三、讨论
1.恶性肿瘤生育力研究现状分析:本研究基于文献计量学的方法,运用Cite Space 5.8.R1软件对WOS数据库中发表于2012年至2021年8月的恶性肿瘤患者生育力相关研究文献进行可视化分析。结果发现,恶性肿瘤生育力发文量呈逐年增长趋势,因2021年仅检索至8月份,故而对结果有偏差影响,但总体研究热度持续上升。美国在该领域研究处于领先地位,加拿大发文量位居第2,而中国发文量较少。发文量排名前3位的机构分别是哈佛大学医学院及其附属医院(布列根和妇女医院)、西北大学、多伦多大学,表明这3个机构在该研究领域中占据优势。排名第1位的期刊为Journal of Clinical Oncology,被引频次为608次,可见该期刊在恶性肿瘤生育力研究领域中影响力较大,学术价值高。
2.恶性肿瘤生育力研究热点及发展趋势:结合关键词聚类结果,可得出恶性肿瘤生育力研究热点主要集中在成年早期或年轻女性及癌症幸存者生育力研究、生育力危险因素研究、卵巢组织或精子保存研究这三个方面。
(1)在特殊群体中的研究。
对于尚未完成生育计划的癌症幸存者而言,不孕不育是持久存在的重大问题[8]。生育力保留对儿童、青少年和年轻成人(adolescent and young adult,AYA)癌症幸存者群体至关重要。尽管儿童或青少年恶性癌症的发病率逐年上升,但由于癌症诊断技术的改善,存活率在不断上升,据统计,存活率可高达80%以上[9],但恶性肿瘤会影响患者生育力,有学者指出,癌症治疗方案具有一定的性腺毒性,可导致生育率的下降,甚至导致终身不孕不育[10]。目前关于癌症幸存者不孕不育风险的最大数据库是儿童癌症幸存者研究(Childhood Cancer Survivor Study,CCSS)[11],该队列对癌症幸存者与未受累同胞兄弟姐妹生育力情况进行了比较,发现相较未受累同胞,女性癌症幸存者妊娠率显著低于同胞姐妹,男性癌症幸存者配偶受孕成功率低于同胞兄弟[12-13]。
此外,部分学者致力于AYA患者治疗前生育力保留咨询相关问题,研究表明,有1/3的AYA患者希望在开始治疗前接受生育力相关咨询,但73%AYA患者表示没有获得足够信息[14]。一项针对23～39岁的女性癌症患者的调查发现,91%的患者表示,若不接受生育力相关健康咨询,其生活质量与家庭关系会受到负面影响[15]。因此,有研究团队致力于研究如何进行有效的生育力信息宣教[16],其中,制定癌症幸存者生育力信息手册是一项可行措施,可指导患者在治疗前接受相关信息咨询[17]。
(2)女性恶性肿瘤生育力危险因素及保存。
恶性肿瘤本身会对卵巢功能产生负面影响,从而对女性生育不良后果[18]。恶性肿瘤对卵母细胞质量有不利影响[19],产生的生理改变如炎性因子或基因突变等对卵泡发育至关重要。如乳腺癌患者可能发生BRCA种系突变(BRCAm),其与卵泡加速丧失和更年期早期有关[20]。抗癌治疗如手术、放疗、化疗、内分泌治疗和免疫治疗也会影响患者的生育能力。研究显示,绝大多数40岁以下女性在接受化疗期间,会发生闭经,在停止治疗后数月甚至数年方可恢复月经功能与生育力水平[21]。此外,癌症诊断后产生的精神压力会破坏下丘脑-垂体-性腺轴的正常功能[22],导致生殖内分泌功能紊乱,体内性激素分泌异常,生殖细胞因子和基因表达受阻,损害生殖能力。
对于女性患者生育力保存,生育力保存方式包括保留生育力手术、保留生育力药物及低温保存等方式。对于妇科肿瘤如宫颈癌患者,若患者处于育龄期,希望保留生育力,同时复发风险低,可选择锥切术、单纯宫颈切除术、根治性宫颈切除术[23-24];保留生育功能的手术方法,较少用于子宫内膜癌,对于低危型患者,可选择进行黄体酮治疗[25]。生育力保护药物目前以激素治疗为主,包括GnRH激动剂、黄体酮、抗雌激素、芳香酶抑制剂等,可通过降低原始卵泡的敏感性,保护卵泡免受放疗和化疗造成的损害[26]。低温保存包括对胚胎或卵母细胞冷冻保存、卵巢组织冷冻保存。胚胎冷冻适用于青春期之后或已婚女性,而卵巢组织冷冻方法是青春期前女性患者的唯一选择[27]。
(3)男性恶性肿瘤患者生育力危险因素及保存研究。
肿瘤本身会影响男性生育力,导致男性少弱精子症,甚至无精子症。如睾丸肿瘤可导致男性精子质量下降。肿瘤患者自身消耗增加,引起微量营养元素缺乏也可引发精子障碍发生[28]。肿瘤治疗肿瘤治疗同样可影响男性患者生育力,如放疗辐射具有性腺毒性,可能会对下丘脑-垂体-性腺轴及生殖器官如睾丸等造成长期损害[10]。
男性生育力保存是指通过冻存男性精子(包括精原干细胞)或睾丸组织以期预防未来生育风险,并借助人类辅助生殖技术最终达到生育目的的技术和方法[29]。对于男性患者生育力保存,目前的方法主要有自体精液冷冻保存、睾丸组织冷冻保存和干细胞冷冻保存,射精获得精液冷冻保存是男性首选的生育力保存办法,冷冻精液获得复苏后可进行人工授精、体外受精-胚胎移植等,适用于青春期后和成年的男性肿瘤患者,睾丸组织冷冻保存适合青春期前未能形成成熟精子及青春期后无法提供精液样本的患者。随着诊疗技术的进步,儿童肿瘤患者长期存活率增加,对于无法获取精液的儿童,可尝试通过该方法保留生育力[28]。干细胞是一群具有自我复制能力的多潜能细胞,具有自我更新和多向分化能力,能够分化成多种功能的细胞。但目前,精原干细胞体外培养仍处于探索阶段,临床应用较少[29]。
四、结论
本研究通过应用可视化分析及文献计量学方法清晰呈现了近十年恶性肿瘤生育力领域的研究现状、方向及热点,对恶性肿瘤生育力近年来的研究趋势与热点进行了总结,可为从事该领域研究的学者提供参考。目前国内外该领域的研究相对较少,发文量也未出现大幅上升,未来几年,欧美国家可能仍旧保持该领域研究的学术领先地位,中国学者需要加强国际间交流和合作,继续提升在该领域的学术影响力。
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