早产指妊娠达到28周但不足37周分娩者。据世卫组织报道,在全球范围内,每年有1 484万早产儿,全球早产率为10.6%,这一数字正在上升,在不同地区早产率从8.7%到13.4%不等[1]。早产是导致不良妊娠结局的主要原因,影响新生儿健康,甚至导致新生儿死亡。因此,降低早产风险是非常必要和重要的。与早产有关的危险因素,包括环境、心理社会压力、地理位置、行为、营养、种族、身体质量指数和遗传[2-4]。研究表明,约25%～30%的早产归因于生殖道炎症[5-7]。炎症反应包括白细胞活化、炎症细胞因子、化学因子增加和细胞外基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)的胶原蛋白裂解,诱导胎膜老化和宫颈成熟[8-10],最终导致早产。炎症可产生肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a,TNF-a)和白介素-β(interleukin-β,IL-β)从而刺激前列腺素的产生,使羊水中的前列腺素浓度升高,当达到阈值时可诱发宫颈扩张和分娩[11],最终诱发早产[12-13]。众多研究对氧化应激在早产中的作用机制进行了研究[14-18]。由于氧化还原反应失衡产生的活性氧(reactive oxygen species,ROS),可导致DNA、脂质和蛋白质的损伤,进而导致凋亡和老化,有研究表明胎膜凋亡和老化最终会导致早产[8]。
大蒜是中国饮食中非常流行的香料,具有抗癌[19]、免疫调节[20]、抗糖尿病[21]等许多治疗价值,特别是具有抗炎[20]和抗氧化作用[22]。因此,假设膳食中摄入的大蒜可能通过抗炎和抗氧化作用对早产有保护作用,来降低早产风险。目前,只有一项国外研究表明,大蒜摄入可降低自发性早产发病率[23]。然而,关于中国膳食大蒜的摄入与早产风险关系的流行病学证据尚未确定。因此,本研究的目的是在中国兰州进行的一项出生队列研究中,分析膳食大蒜的摄入与早产风险的相关性。
对象与方法
一、研究对象
本研究数据基于2010年2月—2012年2月在中国兰州甘肃省妇幼保健院进行的出生队列研究,纳入标准:18岁以上;孕周20周或以上到医院分娩;没有精神病史者。排除标准:18岁以下;孕周不足20周;有精神病史;表达理解能力障碍者。共有14 359名孕产妇入组。在符合条件的孕妇中,有3 712名孕妇拒绝参加,105名孕妇没有完成面对面问卷调查,共纳入了10 542名孕妇进行研究。排除死产和过期产(N=318)以及大蒜摄入信息缺失(N=514),最终分析样本大小为 9 710。
二、方法
1.数据收集:经甘肃省妇幼保健院的伦理委员会批准,由经过统一培训的医务人员,在符合条件的研究对象建立围产保健卡时以面对面的形式进行现场调查,调查内容包括社会人口学特征、既往史、疾病史、生育史、生活行为习惯等信息,门诊随访研究对象妊娠期合并症、胎儿发育情况等信息,直至分娩。孕周等信息由专职人员在孕妇分娩后从分娩记录中获取。
2.相关指标定义:早产是指妊娠达到28周但不足37周分娩者。早产可分为医源性早产、胎膜早破型早产和非胎膜早破型早产[24]。怀孕期间经常吸烟包括主动吸烟和被动吸烟。主动吸烟被定义为吸烟≥1次/天,并且持续1月以上。被动吸烟是指在怀孕期间每天接触香烟至少30 min。饮酒定义为在怀孕期间喝烈性酒、啤酒或葡萄酒频率≥1次/周。饮茶定义为怀孕期间饮茶频率≥3次/周。
调查膳食大蒜的摄入时被提问“你在怀孕前吃过大蒜吗?”参与者选择以下答案:(1)否;(2)是。“你在怀孕期间吃过大蒜吗?”参与者选择了以下答案:(1)否;(2)是。生蒜的摄入频率评估时,提问“怀孕前你多久吃一次生蒜?”参与者选择以下回答之一:(1)从不,(2)偶尔(<每周2次),(3)经常(≥2次/周),(4)不知道。“怀孕期间你多久吃一次生蒜?”参与者选择以下回答之一:(1)从不,(2)偶尔(<每周2次),(3)经常(≥2次/周),(4)不知道。调查问卷中未涉及非生蒜的摄入信息,对于非生蒜的摄入情况是根据大蒜和生蒜的摄入信息计算得出的。如果受试者回答在怀孕前吃大蒜,同时回答在怀孕前从不吃生蒜,那么就认为受试者在怀孕前只吃非生蒜。受试者回答在怀孕期间吃大蒜,同时回答在怀孕期间从不吃生蒜,则认为受试者在怀孕期间只吃非生蒜。
3.统计方法:应用Epidata 3.2双盲纠错录入数据,使用χ2检验和t检验来分析研究人群中选定特征分布的差异。多因素Logistic回归模型用于分析膳食大蒜摄入与早产风险之间的关系。所有分析均使用SAS 9.3版。
结 果
一、研究人群中一般特征
87.7%(8 708/9 710)为足月产,10.3%(1 002/9 710)为早产。与足月分娩组相比,早产组受教育程度低、家庭月收入低、孕前超重或肥胖、孕期体重增加较少、历产妇、吸烟、饮茶,更倾向于合并妊娠期糖尿病和妊娠期高血压病(见表1)。
表1 研究人群一般特征
Table 1 Basic Characteristics of the subjects
VariableFull term deliveryN=8 708Preterm birthN=1 002Age∗ <305 58364.160059.9 ≥303 12535.940240.1Mean(SD)28.6±4.328.6±5.4Education∗ 表1(续) VariableFull term deliveryN=8 708Preterm birthN=1 002Household income(Yuan/Month) <3 0004 24348.764864.7 ≥3 0003 65642.027127.0 Missing8099.3838.3Pre-pregnancy BMI(kg/m2) <18.51 78820.518918.9 18.5-23.95 78366.462362.2 ≥2491010.513213.2 Missing2272.6585.8 Mean(SD)∗20.7±2.721.0±2.9Gestational weight gain (kg) <152 48428.551351.2 15-18.52 74231.521321.3 >18.53 21036.918818.8 Missing2723.1888.8 Mean(SD)∗17.3±5.314.0±6.1Smoking (Passive/Active) Yes1 69019.423423.4 No7 01880.676876.6Drinking Yes160.230.3 No8 55798.398298.0 Missing1351.6171.7Parity Nulliparous6 40673.661161.0 Multiparous2 30226.439139.0Drinking Tea Yes3494.0656.5 No7 84790.188087.8 Missing5125.9575.7Physical activity Yes7 16682.380480.2 No1 37215.816316.3 Missing1702.0353.5Gestational diabetes∗ Yes120.160.6 No8 69699.999699.4Gestational hypertension Yes3313.816716.7 No8 37796.283583.3 *P<0.05,compared between the two groups
二、膳食大蒜的摄入与早产风险的关系
在9 710例孕妇中,有1 141例(11.8%)从不吃蒜,8 569例(88.3%)吃蒜。调整年龄、受教育程度、家庭收入、孕前BMI、孕期增加体重、孕产史、孕期饮茶、孕期吸烟(主动/被动)、妊娠期糖尿病、妊娠高血压病混杂因素后,与从不吃蒜组相比,膳食大蒜的摄入不能降低早产的发病风险(总体:OR=0.85,95%CI:0.70～1.04;孕前:OR=0.84,95%CI:0.69～1.01;孕期:OR=0.86,95%CI:0.72～1.03,见表2)。同时,非生蒜的摄入与早产也无显著关联(总体:OR=1.09,95%CI:0.80～1.49;孕前:OR=1.08,95%CI:0.79～1.47;孕期:OR=1.12,95%CI:0.82～1.53,见表3)。
表2 膳食大蒜摄入与早产的关系(N=9 710)
Table 2 Association between garlic consumption and risk of preterm birth(N=9 710)
Full term deliveryN=8708Preterm birthN=1002OR(95%CI)OR(95%CI)∗Dietary garlic intake No1 000 (11.5)141 (14.1)11 Yes7 708 (88.5)861 (85.9)0.79 (0.66-0.96)0.85 (0.70-1.04)Before conception No1 041 (12.0)149 (14.9)11 Yes7 667 (88.0)853 (85.1)0.78 (0.65-0.94)0.84 (0.69-1.01)During pregnancy No1 279 (14.7)174 (17.4)11 Yes7 429 (85.3)828 (82.6)0.82 (0.69-0.98)0.86 (0.72-1.03)
* Adjusted age,family intake,education level,pre-pregnancy BMI,weight gain during pregnancy,parity,tea drinking during pregnancy,gestational diabetes,history of gestational hypertension
表3 非生蒜摄入与早产的关系(N=1 748)
Table 3 Association between cooked garlic consumption and risk of preterm birth(N=1 748)
Full term deliveryN=1 534Preterm birthN=214OR(95%CI)OR(95%CI)∗Cooked garlic intake No1 001 (65.3)141 (65.9)11 Yes533 (34.7)73 (34.1)0.97 (0.72-1.32)1.09 (0.80-1.49)Before conception No1 008 (65.7)143 (66.8)11 Yes526 (34.3)71 (33.2)0.95 (0.70-1.29)1.08 (0.79-1.47)During pregnancy No1 008 (65.7)141 (65.9)11 Yes526 (34.3)73 (34.1)0.99 (0.73-1.34)1.12 (0.82-1.53)
* Adjusted age,family intake,education level,Pre-pregnancy BMI,weight gain during pregnancy,parity,tea drinking during pregnancy,gestational diabetes,history of gestational hypertension
三、膳食生蒜的摄入与早产风险的关系
多因素Logistic回归分析,调整年龄、受教育程度、家庭收入、孕前BMI、孕期增加体重、孕产史、孕期饮茶、孕期吸烟、妊娠期糖尿病、妊娠高血压病混杂因素后,膳食中吃生蒜组与不吃生蒜组相比,可明显降低早产的发生风险(总体:OR=0.81,95%CI:0.69～0.96;孕前:OR=0.81,95%CI:0.68～0.95;孕期:OR=0.82,95%CI:0.70～0.96),且存在显著的剂量依赖性,孕前摄入频率≥2次/周(OR=0.79,95%CI:0.64～0.97),与<2次/周相比(OR=0.81,95%CI:0.69～0.97),降低了2%的早产发生风险,Ptrend=0.03。孕期摄入频率≥2次/周(OR=0.79,95%CI:0.65～0.97)与<2次/周相比(OR=0.83,95%CI:0.71～0.98),降低了4%的早产发生风险,Ptrend=0.03(见表4)。
表4 膳食生蒜摄入与早产的关系(N=9 655)
Table 4 Association between raw garlic consumption and risk of preterm birth(N=9 655)
Full term deliveryN=8 664Preterm birthN=991OR(95%CI)OR(95%CI)∗Raw garlic intake No1 534 (17.7)214 (21.6)11 Yes7 130 (82.3)777 (78.4)0.78 (0.67-0.92)0.81 (0.69-0.96)Before conception No1 585 (18.3)221 (22.3)11 Yes7 079 (81.7)770 (77.7)0.78 (0.67-0.92)0.81 (0.68-0.95) <2 times/week4 964 (57.3)550 (55.5)0.80 (0.67-0.94)‡0.81 (0.69-0.97)‡ ≥2 times/week2 115 (24.4)220 (22.2)0.75 (0.61-0.91)0.79 (0.64-0.97)During pregnancy No1 924 (22.2)260 (26.2)11 Yes6 740 (77.8)731 (73.8)0.80 (0.69-0.93)0.82 (0.70-0.96) <2 times/week4 802 (55.4)532 (53.7)0.82 (0.70-0.96)‡0.83 (0.71-0.98)‡ ≥2 times/week1 938 (22.4)199 (20.1)0.76 (0.63-0.92)0.79 (0.65-0.97)
* Adjusted age,family intake,education level,Pre-pregnancy BMI,weight gain during pregnancy,parity,tea drinking during pregnancy,gestational diabetes,history of gestational hypertension,
Ptrend<0.05
四、膳食生蒜的摄入与不同临床亚型早产风险的关系
早产中有326例(32.5%)为医源性早产,272例(27.2%)为胎膜早破型早产,393例(39.2%)为非胎膜早破型早产。调整调整年龄、受教育程度、家庭收入、孕前BMI、孕期增加体重、孕产史、孕期饮茶、孕期吸烟(主动/被动)、妊娠期糖尿病、妊娠高血压病后,发现生蒜的摄入可明显降低非胎膜早破型早产的发生风险(总体:OR=0.67,95%CI:0.53～0.85;孕前:OR=0.69,95%CI:0.55～0.88;孕期:OR=0.68,95%CI:0.55～0.85,见表5)。同时,非胎膜早破型早产风险的降低与生蒜摄入呈现显著的剂量反应(孕前:<2次/周:OR=0.72,95%CI:0.56～0.92,≥2次/周:OR=0.63,95%CI:0.46～0.85;Ptrend=0.006;孕期:<2次/周:OR=0.69,95%CI:0.55～0.88,≥2次/周:OR=0.65,95%CI:0.48～0.88;Ptrend=0.003,见表5)。然而,膳食中生蒜的摄入与医源性早产和胎膜早破型早产无显著关联。
表5 膳食生蒜摄入与不同临床亚型早产的关系(N=9 655)
Table 5 Association between raw garlic consumption and risk of different clinical subtypes of preterm birth(N=9 655)
Full term deliveryN=8 664Preterm birth for medical and obstetrical indicationsN=326OR(95%CI)OR(95%CI)∗Raw garlic intake No1 534 (17.7)67 (20.5)11 Yes7 130 (82.3)259 (79.5)0.83 (0.63-1.09)0.83 (0.61-1.12)Before conception No1 585 (18.3)71 (21.8)11 Yes7 079 (81.7)255 (78.2)0.80 (0.62-1.05)0.79 (0.58-1.06) <2 times/week4 964 (57.3)183 (56.1)0.82 (0.62-1.09)0.78 (0.57-1.06) ≥2 times/week2 115 (24.4)72 (22.1)0.76 (0.54-1.06)0.81 (0.56-1.18)During pregnancy No1 924 (22.2)80 (24.5)11 Yes6 740 (77.8)246 (75.5)0.88 (0.68-1.14)0.86 (0.65-1.14) <2 times/week4 802 (55.4)182 (55.8)0.91 (0.70-1.19)0.87 (0.65-1.17) ≥2 times/week1 938(22.4)64 (19.6)0.79 (0.57-1.11)0.83 (0.57-1.20)PPROMN=272OR(95%CI)OR(95%CI)∗Spontaneous preterm birthN=393OR(95%CI)OR(95%CI)∗Raw garlic intake No48 (17.7)1199 (25.2)11 Yes224 (82.3)1.00 (0.73-1.3)1.03 (0.75-1.42)294 (74.8)0.64 (0.51-0.81)0.67 (0.53-0.85)Before conception No51 (18.7)1199 (25.2)11 Yes221 (81.3)0.97 (0.71-1.32)0.99 (0.72-1.35)294 (74.8)0.67 (0.53-0.84)0.69 (0.55-0.88) <2 times/week152 (55.9)0.95 (0.69-1.31)0.97 (0.70-1.25)215 (54.7)0.69 (0.54-0.89)‡0.72 (0.56-0.92)‡ ≥2 times/week69 (25.4)1.01 (0.70-1.47)1.03 (0.71-1.49)79 (20.1)0.60 (0.44-0.81)0.63 (0.46-0.85)During pregnancy No61 (22.4)11119 (30.3)11 Yes211 (77.6)0.99 (0.74-1.32)1.00 (0.75-1.34)274 (69.7)0.66 (0.53-0.82)0.68 (0.55-0.85) <2 times/week151 (55.5)0.99 (0.73-1.34)1.01 (0.75-1.37)199 (50.6)0.67 (0.53-0.85)‡0.69 (0.55-0.88)‡ ≥2 times/week60 (22.1)0.98 (0.68-1.40)0.99 (0.69-1.42)75 (19.1)0.63 (0.47-0.84)0.65 (0.48-0.88)
PPROM,preterm birth prematurely ruptured membranes,* Adjusted age,family intake,education level,Pre-pregnancy BMI,weight gain during pregnancy,parity,tea drinking during pregnancy,gestational diabetes,history of gestational hypertension,Ptrend<0.05
讨 论
本研究结果提示生蒜的摄入可降低早产风险,且具有剂量依赖性。目前,仅有一篇国外研究报道大蒜与早产风险的相关性研究。Ronny[23]的研究表明大蒜的摄入可明显降低自发性早产的发生风险,且具有剂量依赖性(≤0.4 g:OR=0.85,95%CI:0.72～1.00;>0.4 g:OR=0.79,95%CI:0.66～0.94)。这与本研究结果一致。不同的是Ronny的研究以大蒜摄入量分层,而由于本研究调查问卷信息的缺失,仅限于对大蒜摄入频率进行分层。
膳食中大蒜包括生蒜和非生蒜。因为大蒜具有很强的刺激性气味,许多人只吃非生蒜,而不吃生蒜。研究发现,非生蒜在高温下生物降解,降低了酚类的含量,因此,生蒜提取物中的超氧双歧化酶活性和酚类含量明显高于非生蒜。除此之外,大蒜素是大蒜中的一种有机硫化合物,具有很强的抗氧化作用[25]。当大蒜被粉碎或切碎时,蒜氨酸通过与蒜氨酶相互作用释放并产生大蒜素[26]。当加热或烹饪大蒜时,蒜氨酸酶受热失活,产生的大蒜素将减少[23]。因此,生蒜中大蒜素浓度高于非生蒜,生蒜比非生蒜具有更强的抗氧化活性和抗炎作用[27-28]。推测,生蒜可能是通过这两条途径发挥降低早产发生风险作用的。此外研究证实,诱发早产的危险因素(如吸烟、饮酒、肥胖、营养缺乏、感染等)均可以引起氧化应激,导致DNA损伤,而DNA损伤可通过激活一系列信号通路诱发细胞老化、凋亡及炎症的发生,促使胎儿组织、胎盘的成熟老化及宫颈成熟[5]。而且炎症因子可以刺激羊水中的前列腺素浓度升高,促使宫颈成熟及宫颈扩张,导致早产。这一机制与本研究结果相符。而生蒜具有抗炎和抗氧化作用,其摄入可明显降低非胎膜早破型早产的发生风险,而与医源性早产和胎膜早破型早产无显著关联。
本研究的一个主要优势是相对较大的样本量和大蒜摄入频率的详细信息,能够进行大蒜摄入与早产发生风险的相关性研究。入院诊断、出生结局及孕期并发症均通过病历获得,这最大限度地减少了潜在的疾病错误分类。本研究也存在不足之处。首先,关于大蒜摄入的信息是来源于自我报告,所以存在回忆偏倚。其次,大蒜摄入降低早产风险的作用可能受其他饮食、补充剂的影响和干扰,本研究在进行多因素分析时尽可能的将潜在的混杂因素进行了调整,故研究结果更接近于真实情况。此外,由于信息缺乏,调查问卷设计缺陷,很遗憾仅收集了怀孕前和怀孕期间孕妇是否吃过大蒜以及怀孕前和怀孕期间摄入生蒜的频率这两部分信息,无法准确评估大蒜的摄入量和持续时间。这有待在今后的研究中进一步完善和证实大蒜的摄入量及持续时间对早产的影响。
综上所述,本研究发现生蒜的摄入可显著降低早产的发生风险,尤其是非胎膜早破型早产,且呈明显剂量依赖性,即每周摄入生蒜频率越高,早产风险越低。
1 Cao G,Liu J,Liu M.Global,regional,and national incidence and mortality of neonatal preterm birth,1990-2019.JAMA Pediatr,2022,176:787-796.
2 肖娟,朱春凤,张印星,等.不同类型早产的危险因素分析.华中科技大学学报(医学版),2019,48:581-584.
3 李静.探讨早产危险因素、早产儿常见并发症及其预后.苏州大学,2019.
4 舒铭铭,周旭平,谷少华,等.宁波市日均气温与孕妇早产关系的时间序列研究.环境与职业医学,2022,39:679-683.
5 谢雪玲,陈丽珍,王薇,等.女性生殖道微环境在生殖道感染和妊娠中作用的研究进展.中国性科学,2022,31:59-63.
6 Goldenberg RL,Culhane JF,Iams JD,et al.Epidemiology and causes of preterm birth.Lancet,2008,371:75-84.
7 刘海艳,杨明芳,马瑶,等.先兆早产孕妇的阴道微生态研究.临床检验杂志(电子版),2019,8:77-78.
8 Menon R.Oxidative stress damage as a detrimental factor in preterm birth pathology.Front Immunol,2014,5:567.
9 蒋敏,尹香花.自发性早产免疫学发病机制的研究进展//.第9届中国中西医结合学会妇产科专业委员会第二次学术会议论文集.2017:354-355.
10 梅又文.IL-27介导免疫炎症在早产中的作用及机制研究.重庆医科大学,2021.
11 López Bernal A,Hansell DJ,Ca
ete Soler R,et al.Prostaglandins,chorioamnionitis and preterm labour.Br J Obstet Gynaecol,1987,94:1156-1158.
12 Romero JC,Knox FG.Mechanisms underlying pressure-related natriuresis:the role of the renin-angiotensin and prostaglandin systems.State of the art lecture.Hypertension.1988,11(6 Pt 2):724-738.
13 Romero R,Hobbins JC,Mitchell MD.Endotoxin stimulates prostaglandin E2 production by human amnion.Obstet Gynecol,1988,71:227-228.
14 李伟容,黄秀萍,赵合影.产前抑郁与氧化应激的关系及对自发性早产的影响.临床医学工程,2020,27:973-974.
15 黄科华,颜建英,徐榕莉,等.孕妇血清sRAGE与氧化应激及炎症的关系及其在早产中的作用.中国医学创新,2021,18:1-7.
16 余丹峰,钟旋,黄珊,等.自发性早产患者绒毛中Nod样受体蛋白3 Toll样受体4炎症小体表达及其临床意义.中国妇幼保健,2022,37:2477-2480.
17 刘柯伶,王莉,翁铭娜.8-OHdG、8-isoPGF 2α在预测孕妇早产中的意义.皖南医学院学报,2017,36:41-43.
18 Roy S,Kale A,Dangat K,et al.Maternal micronutrients (folic acid and vitamin B(12)) and omega 3 fatty acids:implications for neurodevelopmental risk in the rat offspring.Brain Dev,2012,34:64-71.
19 Khanum F,Anilakumar KR,Viswanathan KR.Anticarcinogenic properties of garlic:a review.Crit Rev Food Sci Nutr,2004,44:479-488.
20 孙巍巍,王扬,何乐毅凡,等.大蒜提取物免疫调节作用研究进展.环球中医药,2019,12:650-654.
21 麦榆桦,包娟,邱雪梅,等.大蒜素对糖尿病发生发展的抑制作用及其机制.食品工业科技,2020,41:335-341.
22 薛盼盼,刘远凤,姜小军,等.大蒜素改善PM2.5致HUVEC氧化应激和凋亡.中南医学科学杂志,2022,50:632-636.
23 Myhre R,Brantsæter AL,Myking S,et al.Intakes of garlic and dried fruits are associated with lower risk of spontaneous preterm delivery.J Nutr,2013,143:1100-1108.
24 Howson CP,Kinney MV,McDougall L,et al.Born Too Soon Preterm Birth Action Group.Born too soon:preterm birth matters.Reprod Health.2013,10 Suppl 1:S1.
25 Rabinkov A,Miron T,Konstantinovski L,et al.The mode of action of allicin:trapping of radicals and interaction with thiol containing proteins.Biochim Biophys Acta,1998,1379:233-244.
26 Majewski M.Allium sativum:facts and myths regarding human health.Rocz Panstw Zakl Hig,2014,65:1-8.
27 Shin JH,Ryu JH,Kang MJ,et al.Short-term heating reduces the anti-inflammatory effects of fresh raw garlic extracts on the LPS-induced production of NO and pro-inflammatory cytokines by downregulating allicin activity in RAW 264.7 macrophages.Food Chem Toxicol,2013,58:545-551.
28 Park JH,Park YK,Park E.Antioxidative and antigenotoxic effects of garlic (Allium sativumL.) prepared by different processing methods.Plant Food Hum Nutr.2009,64:244-249.