产后抑郁是产妇在无精神障碍病史背景下于产后42 d内首次发生以沮丧、心境低落、哭泣等临床表现为特征的精神障碍,重者出现幻觉、甚至自杀,危害产妇健康及婴儿发育[1]。因此,近年来颇受国内外学者重视。有关国内产后抑郁的Meta分析报道显示,产后42 d内发生产后抑郁的占比最高[2]。但产后抑郁病因复杂,目前认为与内分泌、社会支持、负性事件等有关[3],而既往研究多集中于社会、心理方面[4-5],关于生物学客观指标的报道不多。催产素作为肽类激素可调节人类社交行为(情绪识别、社会应激等),既往研究表明血浆催产素与产妇乳汁分泌、情绪应激有关,可能参与围产期抑郁的发病[6]。目前对于催产素水平的检测采样有唾液、血浆、脑脊液,唾液被认为是一种对受试者无侵入刺激、负担小的采样方法,国外研究显示围产期女性的血浆催产素与唾液催产素水平存在相关性[7],而目前国内有关唾液催产素的研究并不多见。本研究则探讨剖宫产产妇唾液、血浆中催产素水平与产后抑郁的关系,为今后早期筛查、防治提供新的检测手段。
对象与方法
1.研究对象:选取2020年5月至2021年10月在本院产科住院拟行择期剖宫产的327名产妇为研究对象。纳入标准:(1)已婚女性,20岁≤年龄≤35岁;(2)单胎妊娠;(3)足月妊娠(37周≤孕周<42周),胎心良好;(4)美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists,ASA)分级Ⅱ～Ⅲ级;(5)择期行腰硬联合麻醉下剖宫产;(6)产妇知情同意。
排除标准:(1)既往有精神疾病(或家族性精神病)、神经系统疾病、内分泌疾病、血液系统疾病史产妇;(2)认知、视听、语言、智力障碍者;(3)合并心、肝、肾等功能障碍及躯体疾病者;(4)伴基础疾病(糖尿病等)、传染疾病以及药物依赖者;(5)剖宫产前使用过催产素者;(6)术中麻醉不理想或其他因素转全麻手术者;(7)术中发生不良事件(羊水栓塞、大量失血等);(8)产后发生产褥感染、血栓等严重并发症者;(9)其他疾病或创伤应激造成的抑郁;(10)新生儿转入NICU,或产后6周内新生儿因疾病接受治疗。本研究征得本院医学伦理委员会批准(伦研批第202003)。
2.方法
(1)一般资料收集:收集产妇资料:年龄、孕周、产次、产前体质量、ASA分级、文化程度、居住地、家庭人均月收入、产前生化指标(总蛋白、总胆固醇、血肌酐、间接胆红素、葡萄糖等)等。
(2)唾液、血浆催产素水平检测:于产前1 d采集产妇空腹肘静脉血2 mL、唾液2 mL(唾液样本在采血前收集),血液样本收集在EDTA抗凝管中,在4 ℃下行1 500×g离心10 min,收集血浆-70 ℃保存备测;唾液样本转移到含抑肽酶(500 KIU/μL)管中,防止蛋白水解降解。采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)测定血浆催产素水平(试剂盒为美国Cayman Chemical公司的Oxytocin Elisa Kit);采用ELISA试验测定唾液催产素水平(试剂盒供自ENZO Life Sciences公司),批内和批间变异系数分别 12.6%～13.3%、11.9%～20.9%。
(3)产后抑郁评估:剖宫产术后随访42 d(电话随访),采用爱丁堡产后抑郁量表(Edinburgh postnatal depressions scale,EPDS)进行评估,共10条目(失眠、心境、哭泣、恐惧、自责等),行4级评分(0分“从未”、1分“偶尔”、2分“经常”、3分“总是”),总分0～30分,评分越高提示抑郁程度越重,以EPDS评分≥13分判定为产后抑郁[8]。
(4)统计学分析:数据采用统计软件SPSS22.0分析,年龄、文化程度等计数资料以(n,%)表示,行χ2检验;产前生化指标等计量资料服从正态分布以
表示,行t检验;产后抑郁产妇唾液、血浆催产素水平与EPDS评分的相关性采用Pearson相关分析;剖宫产产妇产后抑郁的影响因素以多因素Logistic回归分析;唾液、血浆催产素水平对产妇产后抑郁的预测价值采用ROC曲线评估,曲线下面积(area under curve,AUC)0.7～0.9有一定预测准确性。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1.产后抑郁发生情况:327名产妇在产后42d内随访过程中有5名产妇失访,原因为联系方式发生改变,最终共随访到322名产妇。经EPDS评估,322名产妇中有43例发生产后抑郁,发生率13.3%(43/322),EPDS评分13～23分,平均(16.3±2.6)分。
2.抑郁组与非抑郁组产妇临床资料比较:抑郁组与非抑郁组产妇文化程度比较差异有统计学意义(P<0.05);抑郁组产妇唾液、血浆催产素水平均低于非抑郁组,差异有统计学意义(P<0.05)。而两组产妇年龄、产前体质量、孕周、产次、ASA分级、居住地、家庭人均月收入、产前生化指标(总蛋白、总胆固醇、血肌酐、间接胆红素、葡萄糖)比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 抑郁组与非抑郁组产妇一般资料比较
变量抑郁组(n=43)非抑郁组(n=279)年龄 [n(%)] ≤23岁7(16.3)63(22.6) 24～29岁11(25.6)89(31.9) 30～34岁10(23.3)67(24.0) ≥35岁15(34.9)60(21.5)产前体质指数( x±s,kg/m2)27.4±3.027.2±2.9孕周( x±s,周)39.1±0.539.2±0.4产次 [n(%)] 初产妇25(58.1)132(47.3) 经产妇18(41.9)147(52.7)ASA分级 [n(%)] Ⅱ级23(53.5)167(59.9) Ⅲ级20(46.5)112(40.1)居住地 [n(%)] 城市26(60.5)188(67.4) 非城市17(39.5)91(32.6)家庭人均月收入 [n(%)] <3 000元19(44.2)82(29.4) 3 000～5 000元14(32.6)91(32.6) >5 000元10(23.3)106(38.0)文化程度 [n(%)]∗ 初中及以下13(30.2)54(19.3) 高中/中专14(32.6)58(20.8) 大专 9(20.9)80(28.7) 本科及以上7(16.3)87(31.2)产前生化指标( x±s) 总蛋白(g/L)57.6±5.256.6±5.0 总胆固醇(mmol/L)4.2±0.84.1±0.8 血肌酐(μmol/L)61.2±5.560.0±5.6 间接胆红素(μmol/L)4.6±1.04.5±0.9 葡萄糖(mmol/L)4.2±0.54.1±0.5 唾液催产素(pg/mL)∗13.6±3.816.9±3.3 血浆催产素(pg/mL)∗228.5±41.4276.1±52.9
注:两组比较,*P<0.05。
3.剖宫产产妇产后抑郁的多因素Logistic回归分析:以剖宫产产妇是否发生产后抑郁为因变量(赋值:1=产后抑郁,0=无产后抑郁),以单因素分析(表1)中“P<0.10”的因素为自变量,包括家庭人均月收入(赋值:“<3 000元”=1,“3 000～5 000元”=2,“>5 000元”=0)、文化程度(初中及以下=1,高中/中专=2,大专=3,本科及以上=0)、唾液催产素、血浆催产素。多因素Logistic回归分析显示:唾液催产素(OR=0.768,95% CI=0.687～0.859)、血浆催产素(B=-0.016,OR=0.984,95% CI=0.976～0.992)是剖宫产产妇产后抑郁的保护因素(P<0.05)。见表2。
表2 剖宫产产妇产后抑郁的多因素Logistic回归分析结果
变量OR95%CI下限上限家庭人均月收入 <3 000元2.1960.8515.667 3 000～5 000元1.9670.7345.270文化程度 初中及以下1.9080.6395.699 高中/中专2.4790.8387.339 大专 1.5000.4864.630唾液催产素∗0.7680.6870.859血浆催产素∗0.9840.9760.992
注:*P<0.05。
4.唾液、血浆催产素水平对产妇产后抑郁的预测价值:ROC曲线分析显示:唾液、血浆催产素水平预测剖宫产产妇产后抑郁的AUC分别为0.745(95%CI=0.666～0.825)、0.764(95%CI=0.694～0.833),有一定预测准确性。唾液催产素预测敏感度74.4%、特异度65.9%,最佳临界值15.7 pg/mL;血浆催产素预测敏感度72.1%、特异度73.8%,最佳临界值239.0 pg/mL。见表3及图1。
图1 唾液、血浆催产素水平预测产妇产后抑郁的ROC曲线
表3 唾液、血浆催产素水平预测产妇产后抑郁的ROC曲线结果
检验结果变量AUC标准误95%CI下限上限最佳临界值敏感度(%)特异度(%)约登指数唾液催产素∗0.7450.0410.6660.82515.7374.465.90.403血浆催产素∗0.7640.0350.6940.833239.0172.173.80.459
注:ROC曲线分析,*P<0.05。
5.产后抑郁产妇唾液、血浆催产素水平与EPDS评分的相关性:Pearson相关性分析显示:产后抑郁产妇唾液、血浆催产素水平与EPDS评分均呈负相关(r=-0.550、-0.518,P<0.05)。见图2、3。
图2 唾液催产素水平与EPDS评分的相关性
图3 图3 血浆催产素水平与EPDS评分的相关性
讨论
妊娠期女性存在神经内分泌适应性改变、心理状态变化,发生产后抑郁的风险可能更高。据文献报道,国内北京地区(2017年)产后抑郁发病率达27.83%[9]。Peng等[10]纳入4 813名产妇进行横断面研究表明:11.5%产妇患有产后抑郁,其发病与精神疾病家族史(OR=1.94;95%CI=1.05～3.57)、压力生活事件(OR=1.50;95%CI=1.03～2.20)相关。本研究中产后抑郁患病率为13.3%,略高于上述Peng等报道结果,分析为本研究主要针对剖宫产产妇进行观察,而Peng等研究纳入的产妇兼具剖宫产与阴道分娩产妇,且样本量高达4 813名产妇,而本研究样本量有322名产妇,样本量的差异也可能引起结果差异。马嘉慧等[11]纳入591名剖宫产产妇研究发现产后抑郁发病率达18.10%(107/591)。本研究产后抑郁发病率(13.3%)低于马嘉慧等研究,分析为:马嘉慧等研究中加入了52名产前抑郁的产妇,而产前抑郁的孕妇发生产后抑郁的风险更大,故马嘉慧等研究报道的产后抑郁发生率更高。既往研究[12]也证实产前抑郁是产后42 d抑郁的危险因素(OR=3.18;95%CI=1.30～7.76),广义估计方程分析提示产前抑郁与产后抑郁存在正相关关系。但均提示产后抑郁存在一定的发病风险,而《孕产妇心理健康管理专家共识(2019年)》[13]指出该问题不仅影响产妇健康,而且可增加产后并发症、婴儿并发症风险,影响婴儿健康与母婴联结。故加强早期监测与评估,对制定针对性防治方案、降低发病率至关重要。
催产素在妊娠、哺乳期可通过神经元轴突释放入血,作为9肽激素影响机体外周,还可调节人类社交行为(情绪识别、社会应激等)。相关资料显示,催产素可抗应激、抗抑郁,部分抑郁症与催产素水平及其功能存在关联性[14]。另有研究表明,抑郁症患者血浆催产素水平明显较正常健康者低[15]。有关孕产妇群体的研究报道显示:并发抑郁的产妇血浆催产素水平相比无抑郁的产妇更低[16]。本研究结果显示血浆催产素是剖宫产产妇产后抑郁的保护因素,进一步验证了上述研究。究其原因:催产素受体含388个氨基酸,广泛分布在下丘脑、海马、伏隔核等脑部区域,可参与情绪调节;且催产素信号通路异常可介导下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)失调,进而大量释放促肾上腺皮质激素、皮质醇,从而诱发产后抑郁[17]。另有资料显示:催产素rs2740210位点单核苷酸多态性与抑郁存在负相关性[18]。但目前国内有关唾液催产素的研究尚未见文献报道。而国外学者Cevik等[19]通过线性回归分析研究发现:妊娠晚期唾液催产素水平与产后抑郁存在中等负相关关系,可作为产后抑郁预测生物标志物。Shishido等[20]采用纵向观察设计研究发现:妊娠晚期唾液催产素水平相比产后5d稍高,产妇抑郁评分与妊娠晚期唾液催产素水平之间观察到中等相关性。本研究中抑郁组产妇唾液催产素水平低于非抑郁组,唾液催产素(OR=0.768,95% CI=0.687～0.859)是产后抑郁的保护因素,产后抑郁产妇唾液、血浆催产素水平与EPDS评分均呈负相关(r=-0.550、-0.518)。说明唾液催产素水平与产后抑郁有关,且ROC曲线提示唾液、血浆催产素对产后抑郁有预测价值。国内一项动物实验[21]表明,补充催产素可能通过调节炎症因子、前额叶皮层脑区小胶质细胞激活发挥对产后抑郁大鼠的抗抑郁作用。侧面印证了催产素对产后抑郁的影响。而唾液采样方便,对产妇无侵入性,检测可重复性好,产妇可接受度相对高,但考虑到产后产妇情绪变化及依从性,本研究未持续动态采样监测,有待进一步探究。
本研究未提示家庭人均月收入、文化程度与产后抑郁的关系,与陈璐等[22]报道相似。但异于既往研究[23-24]结果,考虑与病例个体差异、地区差异、样本量差异等有关,有待多中心研究确证。《孕产妇心理健康管理专家共识(2019年)》推荐针对孕产妇需给予针对性指导及心理支持,通过人工智能、“互联网+”等途径帮助产妇掌握一定的心理保健技能。这对临床具有指导意义。
综上所述,产前唾液、血浆催产素水平与剖宫产产妇产后抑郁EPDS评分相关,二者是产后抑郁的保护因素,且对产后抑郁具有预测价值。但本研究属于单中心研究,且由于考虑到产妇的耐受性与情绪,未持续监测产后催产素水平的改变,故有待进一步行多中心研究探讨。
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