近几年，重症手足口病危险因素逐渐成为研究热点，各研究从流行病学调查资料、临床症状体征、血生化指标、病原感染类型、基因多态性等方面展开了较为全面的论证[1-5]。卫生部《手足口病诊疗指南(2010版)》将重症手足口病分为重型和危重型，但是上述绝大部分的研究或只分析了重型而未考虑危重型，或未对重型和危重型进行分类分析，难以说明二者究竟是否存在差异。而危重型手足口病是重症中的重症，病情更为凶险，很可能导致死亡或出现严重后遗症。探索危重型病例的危险因素，采取针对性的控制措施，是降低手足口病病死率的关键，也应是手足口病预防控制工作的重点。目前，有关危重型手足口病危险因素的研究较少，且主要集中在临床症状、体征以及血生化指标等早期预警指标方面[6-9]，有关人群流行病学调查方面的研究罕见。深圳市儿童医院作为主要的市级手足口病定点诊疗医院之一，承担了全市大部分手足病重型病例和几乎全部危重型病例的诊治工作。本研究对该院的重型和危重型手足口病的流行病学特征进行对比，以初步探讨危重型手足口病的影响因素。
对象与方法
一、调查对象
选择2012年1—8月深圳市儿童医院诊断的全部38例危重型手足口病患儿作为危重型组，用数字列表法随机选择本院同期诊断的75例重型手足口病患儿作为重型组，全部病例均来自本市。两组患者的诊断严格按照卫生部《手足口病诊疗指南(2010版)》的诊断标准。
二、方法
1.调查方法：采用统一的重症手足口病调查问卷，调查员为经过专业培训的疾病控制中心的工作人员，采用与患儿家长面对面访谈和查阅电子病历相结合的方式开展问卷调查。调查内容包括基本情况、诊疗过程、既往病史、环境行为因素、标本采集及检测结果、临床症状及表现等。
2.相关变量定义：(1)低出生体重儿。出生体重<2 500 g的新生儿。(2)巨大儿。出生体重≥4 000 g的新生儿。(3)早产儿。胎龄在37周以前出生的活产婴儿。(4)居住在住宅小区。居住在商品楼为居住在住宅小区，居住在城中村等为非住宅小区。
3.肠道病毒检测：采集患儿住院期间的粪便标本用于病原肠道病毒检测。粪便标本采集量5～8 g/份，采集后立即放入无菌采便管内，4 ℃暂存，12 h内送达实验室，-20 ℃低温冷冻保存。采用实时逆转录-聚合酶链反应方法在核酸水平对手足口病肠道病毒进行检测，以判断是否存在肠道病毒CoxA16型、EV71型或其他肠道病毒。
4.统计学处理：所有调查表由Epidata 3.1录入数据库，并进行双录入核查。采用SPSS 15.0统计软件进行分析。应用χ2检验对两组的分类变量进行比较；使用单因素和多因素非条件Logistic回归分析影响因素，以P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、患儿及其家庭基本情况对危重型和重型手足口病的影响分析
危重型组和重型组均以男性比例较高，超过60.0 %；均以3岁以下儿童为主，其中1～2岁比例较大，0～6个月亦有发病；均以散居儿童为主；非户籍人口比例均超过75.0 %；60.0 %以上患者均居住在原深圳特区关外地区；患儿家中50.0 %以上仅有1个儿童；看护人文化程度80.0 %在大专以下；两组以上因素差异均无统计学意义,尚不能认为患儿家庭基本情况是危重型手足口病的危险因素。危重型组与重型组居住在住宅小区、参加医疗保险，差异均有统计学意义；居住在非住宅小区发生危重型手足口病的可能性是居住在住宅小区的8.4倍，未参加医疗保险者是参加医疗保险者的10.7倍，见表1。危重型组、重型组年龄为(2.1±1.5)岁和(1.6±1.1)岁，差异有统计学意义。
表1 患儿及其家庭基本情况对危重型和重型手足口病的影响分析 [例(%)]
注：两组病例数均有缺失，表中百分率未计缺失
二、诊疗过程对危重型和重型手足口病的影响
危重型组和重型组发病后0～1 d就诊者均约为75.0 %；首诊医院为市级占38.9 %(14/36)和55.7 %(39/70)；两组首诊即诊断为手足口病的比例均只占2/3左右；曾去街道或区级医院就诊的比例有所增高；两组发病后前往市级医院就诊的时间间隔85.0 %集中在0～3 d，以上因素均不是危重型手足口病的危险因素。两组发病至诊断为重症的时间间隔2 d以上、曾去个体(民营)医院就诊和曾去社康中心就诊的比例，差异均有统计学意义；见表2。
表2 诊疗过程对危重型和重型手足口病的影响分析[例(%)]
注：两组病例数有缺失，表中百分率未计缺失
三、既往病史对危重型和重型手足口病的影响
危重型组和重型组全部研究对象均无先天性心脏病、先天畸形等先天性疾病，亦均无免疫系统缺陷性疾病；两组出生体重、是否早产、分娩有无并发症、喂养方式、有无药物或食物过敏、发病前1个月有无接种疫苗、发病前1个月是否患传染病、发病前3～7 d是否患病、共同玩耍儿童有无患病等的分布差异无统计学意义；危重型组、重型组剖宫产的比例，差异有统计学意义；见表3。
表3 既往病史对危重型和重型手足口病的影响分析[例(%)]
注：两组病例数均有缺失，表中百分率未计缺失；*应用Fisher精确概率法，P>0.05
四、多因素分析
将单因素分析有统计学意义的变量住宅小区居住、参加医疗保险、发病至诊断为重症的天数、曾去个体(民营)医院就诊、曾去社康中心就诊和剖宫产纳入多因素Logistic逐步回归模型分析，最终模型拟合似然比检验结果为χ2=29.914，P<0.01，模型拟合良好。最终结果显示，居住在非住宅小区者发生危重型的风险是居住在住宅小区者的5.831倍(95.0 % CI=1.392～24.432)，未参加医疗保险发生危重的风险远高于参加医疗保险者[OR=(22×27)/(21×0)，为∞]。
五、两组肠道病毒检测结果比较
本次调查采集危重型组和重型组粪便33和24份，EV71检出率分别为87.9 %(29/33)，33.3 %(8/24)，差异有统计学意义。
讨 论
本次研究结果提示，家庭社会经济情况相对较差可能是危重型手足口病的危险因素。单因素分析发现在非住宅小区居住、未参加医疗保险、发病至诊断重症间隔>2 d、曾去个体(民营医院)就诊、自然分娩、曾去社康中心就诊等可能是危重型病例的危险因素。这几项指标均直接或间接反映了患儿家庭社会经济情况相对较差，提示重型手足口病患儿进展为危重型的风险较高。曹明华等[10]的研究以轻症手足口病病例作为对照，得出家庭月平均收入低是危重型手足口病危险因素的结论。分析认为与这些家庭父母收入低，对手足口病危险认识不足，就诊不及时或就诊医院级别低有关。而本研究以重型手足口病作为对照，仍发现家庭社会经济情况是危重型手足口病的危险因素。有研究发现，手足口病发病至就诊间隔时间越长，发生重症的风险越高[3]。因为手足口病一旦发生中枢神经系统损害等早期表现，诊断重症时间延迟，会使病情进展迅速，进展为危重型的风险极大，病死率较高。个体(民营)医院和社康中心的诊治水平相对较低，可能不能及时识别手足口病重症的早期表现，从而会导致重型转为危重型的风险升高。本市指定市属医院和各区人民医院作为手足口病的定点治疗单位，虽有利于集中诊治，但基层医生尤其是个体(民营)医院和社康中心医生相关知识不足，建议加强传染病知识培训，及早发现，及时治疗或转院，真正使预防重症的“关口前移”。本次研究发现自然分娩可能是危重型手足口病的危险因素，而曹明华等[10]的研究显示，患儿出生分娩方式与危重型手足口病的发生无相关性。进一步分析发现，自然分娩组居住于非住宅小区的比例(62.0 %，31/50)高于自然分娩组(38.7 %，12/31)，差异有统计学意义。目前社会经济因素已成为中国剖宫产率增高的主要原因，家庭经济条件较好者倾向于选择剖宫产[11]，这与本研究的结果是一致的。本次研究之所以发现自然分娩是危重型的危险因素，是由于其间接反映了家庭的经济情况。
多因素非条件Logistic回归模型分析发现，居住在非住宅小区、未参加医疗保险是危重型手足口病的危险因素。这两项因素更能直接反映患儿家长的文化水平、家庭经济等社会经济情况，而发病至诊断重症的间隔时间长、曾去个体(民营医院)就诊、自然分娩可能更多是这些情况的间接反映，如会因无医疗保险而延迟就医，选择费用较低和个体诊所就医。这提示除应在该人群中加大手足口病防治知识尤其是重症早期识别知识的宣传外，还应在增加手足口病定点治疗医院(尤其是面向广大原特区外流动人口的医院)数量，以提高就诊的可普及性，提高医生诊断水平和危重风险意识等方面努力。
肠道病毒检测实验结果对比分析表明，EV71是导致危重型手足口病的主要肠道病毒亚型，危重型组EV71感染的比例远高于重型组，这与部分研究[9,10]结论一致。EV71是目前中国手足口病主要的流行株，感染性、致病力强，其感染特点是具有明显的嗜皮肤和嗜神经特性，神经系统并发症比例较高，除了引起手足口病一般表现以外，还能够引起脑干脑炎、神经源性肺水肿、无菌性脑膜炎、急性迟缓性瘫痪脑共济失调等多种与神经系统相关的疾病[12]，需加强监测，及时掌握发病情况，同时提高诊治水平，尽量做到早发现、早诊断、早治疗。
本研究发现危重型组和重型组患儿均主要集中在3岁以下，年龄组别分布差别无统计学意义，但危重型组的平均年龄高于重型组。关于年龄是否危重型的危险因素尚存在争议，高媛媛等[9]的研究表明年龄3岁以下不是危险因素，而刘静等[7]的研究则显示≤3岁是危险因素，曹明华等[10]的研究显示月龄小是危险因素。这可能与由于各研究选择的对象来源不同有关。
本次研究通过与重型手足口病对比，发现家庭社会经济情况相对较差和EV71感染可能是危重型手足口病的危险因素，为危重型手足口病危险因素的研究提供了初步线索。但本研究样本量相对较小，而且由于个别患者家属情绪较差导致部分信息缺失，可能会影响统计学检验效能。目前有关危重型手足口病危险因素的流行病学研究较为少见，仍有很大必要制定更加科学的研究设计开展此类研究，为减少危重型手足口病的发生，切实降低其病死率提供全面依据。
(致谢：深圳市儿童医院和深圳市福田区疾病预防控制中心相关工作人员、深圳市第2期现场流行病学培训项目老师和学员以及所有调查人员)
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