育龄期女性环境不良因素接触与自然流产研究进展

流产(abortion)指妊娠不足28周，胎儿体重不足1 000 g而终止者，分为自然流产和人工流产，自然流产的发生率占全部妊娠的15 %左右。流产的病因不明，且可能是多因素，一般公认的病因包括免疫因素、遗传因素、内分泌因素、子宫解剖异常、感染因素、环境因素及心理和应激因素等[1]。随着工业与科学技术的发展，环境对人类健康的影响已受到世界各国的广泛关注，目前关于环境有害因素与流产的关系国内外已有报道，本文总结了物理和化学因素两方面的研究新近展。

一、物理因素

1.噪声：噪声除对人体有不良影响外，对女性的月经与生殖功能也可产生一定的损害，特别是处于生育黄金年龄的妇女。噪声可明显增加早产和自然流产的发生率，脉冲噪声可增加低体重儿的发生率[2]。

2.辐射：辐射指能量以电磁波或粒子(如α粒子、β粒子等)的形式向外扩散。一般分为两种，非电离辐射和电离辐射。非电离辐射是低频辐射，通过增加分子运动释放能量，包括可见光、紫外线、微波、超声波及电磁波等。电离辐射包括粒子(α和β粒子)和一些电磁辐射(γ和X射线)，可以直接或间接改变正常活细胞的结构[3]。

有研究检测了132台微波炉，发现距离50 cm之内，在运转过程中微波泄露超过GB9175-88一级安全区标准(10 μW/cm2)的比例为37.1 %，经常使用微波炉可使孕妇早期自然流产的相对危险性显著提高，其比值比(OR)为2.23[4]。

罗琼[5]发现，手机频率相关的射频辐照作用于早孕时期，可引起早期妊娠组织蛋白表达改变，从而引起发育早期胚胎、胎儿生长发育异常，凋亡水平增加而妊娠失败，甚至还可能与出生子代迟发型的精神障碍有关。手机从拨号到接通期间的电磁辐射水平较高，刘欣燕等[4]发现，经常使用手机有可能增加早期自然流产的相对危险度，其OR为4.63，但与孕妇每天随身携带手机以及使用手机时间无关。

电离辐射直接作用于组织内生化结构(包括蛋白质、DNA和其他分子)或间接使自由基产生，进而打破细胞内蛋白质、DNA的结构或其他关键部分。暴露效应分为确定效应和随机效应。确定性效应对于细胞损伤或凋亡的作用存在阈剂量值。当辐射剂量超过阈值时，会导致组织器官丧失正常功能、流产、胎儿畸形、神经行为异常、胎儿生长受限等，随着暴露剂量的增加，确定性效应的严重性及发生率会随之增加。当辐射剂量低于阈值时，确定性效应将不会发生,称为“全或无”现象[6]。随机效应是由于辐射诱导具有复制能力的细胞的变化，随着时间推移，这些受辐射的细胞可能会发展为恶性。与确定效应不同，随机效应没有阈剂量值[3]。产前接触电离辐射风险的大小基于胚胎发展阶段的不同而不同[7,8]。胚胎时期最易受到辐射影响的时期是器官形成期(妊娠2～7周)和胎儿早期(妊娠8～15周)，暴露效应直接与暴露剂量有关，可引起致畸、致癌、致突变[9]。

二、化学因素

1.微量元素：宋美兰等[10]研究认为，微量元素铁(Fe)、铜(Cu)、锌(Zn)、铅(Pb)、锰(Mn)异常可能导致妊娠中期先兆流产、死胎及胎膜早破,且母体内铁、铜、锰含量异常可影响新生儿体内相应元素含量。

铅是工农业生产和生活中重要的环境有害物，对肝、肾、肺、睾丸、血液及骨骼系统均可产生毒性。Parry等[11]研究发现，眼影等化妆品部分样本含铅量甚至超过50 %，是女性血铅升高的一个因素。朱文彪等[12]研究显示，先兆流产和死胎孕妇血中铅水平显著高于正常妊娠孕妇，而血铜、锌水平显著低于正常妊娠孕妇。除此之外，死胎孕妇血镉也显著高于正常水平，说明母体微量元素铜、锌、铅、镉异常与不良妊娠有一定的关系。铅对睾丸发育有直接毒性作用，可表现为精子数目减少、精子活力减弱、精子畸形率增高；也可通过阻断下丘脑-垂体-睾丸轴直接影响睾丸功能；还可影响精液中果糖的代谢，使之含量降低，直接影响精子活力；亦可直接影响乳酸脱氢酶同工酶(LDH-X)和琥珀脱氢酶(SDH)，LDH-X的降低直接影响睾丸的生精功能，使精子数目减少，SDH活性受抑会导致精子能量生成障碍，使精子活力下降[13]。

接触汞作业女工的妊娠中毒症、自然流产、早产、死胎或出生缺陷儿等比其他工人明显增多，新生儿的体重偏低，周华[14]的研究结果证实了这一点，尤其是自然流产、早产两项指标检出率与对照组比较，差异有统计学意义，说明汞对作业女工子代有一定的影响。

孕妇血镉浓度过高可引起机体免疫功能的改变，从而导致多种疾病的发生，引起流产、死胎等不良妊娠结局。缺锌造成核酸和蛋白质合成障碍，影响胚胎的生长发育，引起流产、畸胎、低出生体重儿等。

2.有机污染物：甲醛是室内空气污染的主角,它广泛存在于人类的生产生活环境中。徐广立等[15]研究发现，甲醛长期接触人群，其月经紊乱明显增加，并且以月经推后多见，暴露组与对照组比较，自然流产的次数明显增加，其OR为4.88。

女性的妊娠功能也受到内分泌激素的调节，妊娠功能的不良情况包括妊娠并发症和不良妊娠结局发生率增高。职业环境内分泌干扰物可能干扰卵巢产生的类固醇激素，或使卵巢分泌的激素平衡失调，从而干扰受精卵的发育、移动或使受精卵进入子宫的时间与子宫内膜的变化不同步，而不能着床造成不孕，或在着床后干扰激素的分泌量，使胚胎不能正常发育，而造成早期流产(先兆流产)、自然流产等各种不良妊娠情况[16]。研究表明，造成接触组先兆流产率随妊娠工龄增高而升高的原因可能是随着女工接触职业环境内分泌干扰物剂量的增加达到一定程度，女工在早期妊娠时，毒物对胎盘中的依赖细胞色素P450的混合功能氧化酶进行了诱导，使胎盘中促胆固醇转化为孕烯醇酮的P450受到损耗，间接影响早孕时胎盘中各种激素分泌下降，导致先兆流产的发生率增高[16]。

环境中的多环芳烃类物质可以扰乱女性生殖内分泌系统，研究发现，鱼类通过水或食物暴露于多环芳烃类物质与鱼卵孵化时间延长有关[17]。

3.空气污染：空气污染会造成人体的不良健康结局，可以对呼吸系统、心血管系统和免疫功能等产生危害。

随着城市机动车保有量增加，机动车尾气排放对城市大气污染逐年增加。交通相关的空气污染及其健康效应已成为公共卫生问题。研究显示，居住地周围50米的日均最大车流量与自然流产有较强相关性(AOR=1.18，95 % CI：0.87～1.60)，交通流量按照NO2等级划分后，居住地周围100米的日均最大车流量与妊娠第1个月(AOR=1.23，95 % CI：0.89～1.70)和第2个月(AOR=1.24，95 % CI：0.49～1.71)的自然流产发生率有更强的相关性[18]。

二氧化硫(SO2)的浓度水平与生育能力之间有一定的联系。Hou等[19]研究发现，天津市从2001～2007年每年燃煤采暖期的空气污染明显严重于非燃煤采暖期；局部分析显示，稽留流产发生的图形分布为C型抛物线，与同年空气中SO2、TSP、PM10和NO2的浓度高低走势相似(除2004年)，这意味着稽留流产的发生比例在燃煤采暖期要相对高一些。

环境中众多潜在危害的毒物中，烟草烟雾在普通人群中产生的危害是最普遍且是可预防的。研究表明，产前或儿童期暴露于香烟烟雾中可能影响成年后生殖健康；在逻辑回归模型中调整了年龄、年代、胚胎数量等因素后，青少年期父母均吸烟的妇女妊娠期自然流产的概率会增加(OR=1.8，95 % CI:1.0～3.0)，相较那些青少年期父母仅一方吸烟的妇女组(OR=1.6,95 % CI：0.8～3.1)[20]。趋势性检验显示，自然流产的发生率会随着女性双亲中吸烟人数的增加而上升(每增加一位父亲或母亲，OR=1.5，95 % CI：1.1～2.1)。

研究显示，被动吸烟与不良妊娠结局之间有一定的剂量-反应关系，每日被动吸烟的时间超过3小时，对不良妊娠有显著影响，差异有统计学意义[21]；该研究中孕早期被动吸烟暴露率较高，且主要来源于丈夫，男性吸烟组自然流产史百分率显著高于不吸烟组，尤其是日吸烟量≥20支组，差异有统计学意义[21]；不同“a+b”级精子活动百分率组的自然流产史比率差异无统计学意义；正常精子形态百分率<15 %组自然流产史比率显著高于正常精子形态百分率≥15 %组，差异有统计学意义；精液白细胞浓度≥1×109/L组与精液白细胞浓度<1×109/L组自然流产史比率差异有统计学意义[22]。选孕早期习惯性流产妇女的丈夫为研究组，结果表明精液畸形率明显高于对照组，与对照组比较，BCF、LIN、STR差异有统计学意义[23]。2011年Moridi等[24]发现，自然流产组血液检测显示平均一氧化碳浓度显著高于对照组，并且在浓度高且集中的区域，流产发生率要高出对照组1.98倍。

流产的病因复杂多样，现代社会环境和空气污染问题日益严重，孕妇妊娠后应尽量脱离有害作业环境，避免不良环境因素接触，可有助于避免不良妊娠结局的发生。欧美国家已开展较系统的PM2.5研究，但由于经济发展模式和能源结构的不同，中国空气污染物组成与国外有较大差异，且对于PM2.5污染数据监测始于2012年9月，时间较晚，尚不能为后续涉及的PM2.5浓度的分布、排放清单、源解析、暴露评价以及健康效应和损伤机制方面提供必要的研究基础。随着污染数据的逐步收集，研究颗粒物对人体的短期、长期暴露-反应关系，并考虑男性不良生活方式对精子质量和配偶健康的影响，针对育龄、孕期妇女及其配偶不同的职业环境、生活方式以及PM2.5与吸烟及二手烟的相互作用后的健康效应做进行进一步研究，为优生优育提供科学依据。

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