促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)是由腺垂体分泌的促进甲状腺生长和功能的激素，既能促进甲状腺激素的释放，又能促进甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸的合成，包括加强碘泵活性、增强过氧化物酶活性、促进甲状腺球蛋白合成及酪氨酸碘化等各个环节，是甲状腺功能异常改变的先期最敏感指标，也是判定甲状腺功能最重要的指标[1]。近年来，有大量研究表明，妊娠期甲状腺功能异常不仅会增加流产、早产、低出生体重等不良妊娠结局的发生风险[2-5]，还会影响胎儿神经智力发育[6- 7]，以及增加母亲产后远期发生糖尿病、甲状腺疾病的风险[8]。目前，国内外相关研究主要侧重于孕产妇妊娠期甲状腺的功能异常问题，而有关育龄女性孕前甲状腺功能异常的现况鲜有报道。本研究利用国家免费孕前优生健康检查项目中计划怀孕女性的孕前血清TSH检测数据，对我国已婚计划怀孕女性孕前TSH异常现况及其相关影响因素进行描述和分析，旨在了解我国已婚计划怀孕女性孕前TSH异常的分布情况，为早期开展孕前优生健康干预、围生保健、进一步促进母婴健康提供重要的人群证据及科学依据。
对象与方法
一、对象
2013年，国家免费孕前优生健康检查项目服务覆盖了全国所有的县(市、区)，目标人群为所有符合生育政策、计划怀孕的农村夫妇，部分城市夫妇，包括流动人口，参检率约为80%[9]。本研究采用横断面研究的方法，以来自我国17个省或自治区、直辖市(安徽、福建、广东、广西、贵州、海南、河北、河南、湖北、吉林、辽宁、内蒙古、宁夏、山东、天津、云南、重庆)参加国家免费孕前优生健康检查的已婚计划怀孕女性为研究对象，所有研究数据来自国家免费孕前优生健康检查信息化网络工作平台。纳入标准：(1)2013年1月1日—2013年12月31日参加国家免费孕前优生健康检查项目的20～49岁计划怀孕女性；(2)完成空腹血清TSH检测项目；(3)承担孕前检查技术服务工作的机构上报其所使用TSH检测试剂盒的参考值范围。排除标准：(1)有甲状腺疾病史；(2)身高、体重信息不完整。
二、方法
1.孕前健康检查项目问卷调查方法[10]：由经过统一培训的当地计生机构或妇幼保健机构工作人员对半年内有怀孕计划的参检育龄妇女进行面对面访问，填写调查问卷。问卷内容包括年龄、职业、文化程度等一般情况及与妊娠期甲状腺疾病有关的孕育史、疾病史、家族史、用药情况等。
2.体格检查及实验室检测：由当地定点计生服务中心或妇幼保健院的医务人员对参检妇女进行身高、体重等体格检查；当地检测机构对血清TSH水平进行临床实验室检测，结果上报国家免费孕前健康检查信息化网络工作平台，其中TSH检测同时上报所用试剂盒参考值范围。
3.相关定义：体质量指数(body mass index, BMI)的计算方法为体重(kg)/[身高(m)2]。既往怀孕次数≥1次的女性被定义为具有妊娠史者。根据我国卫生行业标准，BMI<18.5 kg/m2被定义为体重过低，18.5≤BMI<24.0 kg/m2被定义为体重正常，24.0≤BMI<28.0 kg/m2被定义为超重，BMI≥28 kg/m2被定义为肥胖。
4.分组方法：首先，根据参检女性的不同年龄、BMI水平及有无妊娠史对纳入本研究的计划怀孕女性进行分组，描述不同组别研究对象的孕前TSH水平分布情况，具体分组方法如下。根据参检时年龄不同划分为6组，分别为年龄20～<26岁、26～<31岁、31～<36岁、36～<41岁、41～<46岁和46～49岁；根据参检时BMI水平划分为7组，分别为BMI<18.5、18.5～19.9、20.0～21.9、22.0～23.9、24.0～25.9、26.0～27.9和≥28.0 kg/m2。然后，根据入选研究对象的TSH水平分别采用两种不同TSH异常判断标准对其进行分组，进一步分析育龄女性孕前TSH异常的相关影响因素，具体分组方法如下。(1)根据TSH检测试剂盒参考值范围将其分为3组，分别是TSH在检测试剂盒参考值范围内组、TSH小于检测试剂盒参考值范围下限组和TSH大于检测试剂盒参考值范围上限组；(2)根据美国ATA指南将其分为3组，分别是0.1≤TSH≤2.5 mU/L组、TSH<0.1 mU/L组和TSH>2.5 mU/L组。
5.统计学处理：运用SPSS 18.0软件进行统计学处理。非正态分布用中位数(四分位间距)进行描述；率的比较采用χ2检验。应用无序多分类Logistic回归模型进行2次拟合分析，分别计算调整优势比(OR)及95%置信区间(CI)。首先，以年龄分组(26～<36岁=1、≥36岁=2、<26岁=3)、BMI分组(体重过低=1、超重=2、肥胖=3、体重正常=4)、妊娠史(有妊娠史=1、无妊娠史=2)、省份为自变量，以孕前TSH水平为多分类因变量[TSH低于参考值范围下限=1、TSH高于参考值范围上限=2、TSH在参考值范围内=3(参照组)]；其次，以年龄分组(26～<36岁=1、≥36岁=2、<26岁=3)、BMI分组(体重过低=1、超重=2、肥胖=3、体重正常=4)、妊娠史(有妊娠史=1、无妊娠史=2)、省份为自变量，以孕前TSH水平为多分类因变量[TSH<0.1 mU/L=1、TSH>2.5 mU/L=2、TSH在0.1～2.5 mU/L内=3(参照组)]。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、一般情况
本研究共纳入377 463名20～49岁已婚计划怀孕女性，平均年龄为(26.9±4.4)岁，平均BMI为(21.6±3.1)kg/m2，有妊娠史的女性占63.1%(238 013/377 029)。
二、孕前TSH异常分布情况及影响因素分析
参检女性孕前TSH检测结果的2.5、25、50、75和97.5分位数分别为0.33、1.11、1.73、2.59和5.60 mU/L。所用TSH试剂盒参考值范围的下限范围为0.20～0.55 mU/L，上限范围为3.45～7.00 mU/L。低于TSH参考值范围下限的检出率为2.5%(9 280/377 463)，高于TSH参考值范围上限的检出率为3.3%(12 486/377 463)，TSH<0.1 mU/L的检出率为0.9%(3 325/377 463)，TSH>2.5 mU/L的检出率为26.6%(100 555/377 463)。不同年龄、BMI水平的TSH异常检出率(包括低于TSH参考值范围下限、高于TSH参考值范围上限、TSH<0.1 mU/L和TSH>2.5 mU/L检出率)，见表1，计划怀孕女性孕前BMI水平越高，其TSH>2.5 mU/L的检出率也越高。
三、孕前TSH水平影响因素的无序多分类Logistic回归分析
以TSH检测时所用试剂盒参考值范围作为判定TSH升高或降低的依据，与20～<26岁组相比，26～<36岁、≥36岁组TSH升高的风险增高(OR=1.06,95% CI为1.01,1.10；OR=1.26,95% CI为1.16,1.36)；与体重正常组相比，超重、肥胖组TSH升高的风险增加(OR=1.17,95%CI为1.11,1.23；OR=1.43,95% CI为1.32,1.54)；与无妊娠史组相比，有妊娠史组TSH升高和降低的风险均增大(OR=1.18,95% CI为1.13,1.22； OR=1.32,95% CI为1.26,1.38)。当以0.1 mU/L、2.5 mU/L作为判定TSH升高或降低的依据时，得到与上述类似结论。见表2。
讨 论
甲状腺是人体内分泌系统的重要器官，它分泌的甲状腺激素广泛参与人体各类物质的新陈代谢，对生长发育、性腺成熟、卵巢的功能等都有一定影响。国内外多项研究表明，妊娠期甲状腺功能异常会增加妊娠并发症、不良妊娠结局的风险[11-12]，对胎儿及后代的神经智力发育也有影响[6-7]。近年来，对于女性甲状腺疾病的筛查主要集中在孕期，妊娠期甲状腺功能异常患病率为3%～14.9%[13-15]，其中60%～80%为只有TSH升高的亚临床甲减，国内外差别不大。然而，目前国内外对于计划怀孕女性孕前甲状腺功能情况鲜有报道。宋珏等[16]对324名女性进行孕前常规疾病检查发现，甲状腺功能异常在疾病检出率顺位谱中位列第二，仅次于妇科疾病。另外，Maruna[17]报道约25%的女性不孕及15%的月经周期紊乱是由甲状腺疾病引起的，即使是轻微的甲状腺功能异常，如亚临床甲减，也会对母胎健康产生影响。
表1 参检女性因素别孕前TSH水平及异常率
注：与无妊娠史组比较，*P<0.05
表2 影响孕前TSH的无序多分类Logistic回归分析
注：采用最大似然法进行模型参数估计，模型拟合良好(参考值范围内作为参照：χ2=538.35，P<0.001；0.1～2.5mU/L作为参照：χ2=720.91，P<0.001)；#调整省份；—为无项数据
近年来，国际上已开始重视育龄人群的孕前健康干预(Preconception Care，PCC)，将不良妊娠结局的预防关口从孕期迁移至孕前。鉴于许多女性至少受孕5周以上才发现自己怀孕，且医院妇产科孕早期甲状腺功能筛查一般在孕8周左右才进行，而许多在怀孕前已存在甲状腺功能异常的女性对其胚胎发育早期的损害已经形成，无法在备孕期及时发现其甲状腺功能异常状态，错失孕前干预机会，从而局限了干预效果。由于人体垂体-甲状腺激素轴反馈机制，甲状腺功能的异常首先会表现在TSH的升高或降低上，所以TSH是反映人体甲状腺功能异常的最早期灵敏指标。因此，了解我国计划怀孕女性孕前TSH水平分布情况，探索影响孕前TSH水平的因素，可以为推进孕前TSH筛查常态化提供科学依据，同时是促进母婴健康，降低不良围生结局的重要措施之一。
本研究基于国家免费孕前优生健康检查的数据，采用横断面研究的方法，首次针对我国已婚计划怀孕女性，从不同年龄和BMI水平分层次详细描述孕前TSH水平的分布情况。本研究所报道的我国孕前TSH总体五分位数水平与Stagnaro-Green等[18]对华盛顿计划怀孕女性甲状腺功能检测的报告基本相近。在本研究中，以TSH试剂盒参考值范围为定性判定依据的TSH降低和升高检出率分别为2.5%和3.3%，与孟宪玲等[19]在深圳市进行的较大样本孕前甲状腺功能检测报道(低于参考值范围2.64%，高于参考值范围3.01%)相近。
自从2012年中华医学会内分泌学分会和围产医学分会联合颁布《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》后，妊娠期特异性TSH参考值范围在我国得到大力推广。计划怀孕女性作为具有生育意愿准备怀孕的特殊人群，为了减少其妊娠并发症与不良妊娠结局的发生，近年来有医生学者主张育龄女性孕前TSH水平应控制在2011年美国ATA指南推荐的孕早期参考范围0.1～2.5 mU/L，以便及早的发现、诊断及治疗甲状腺功能异常，且有研究表明孕早期TSH>2.5 mU/L并伴有甲状腺自身免疫抗体阳性会增加不良妊娠结局的风险[20]。然而，目前我国仅大中城市三甲医院在围生期保健中开展了妊娠女性孕早期甲状腺功能的筛查工作，关于孕前甲状腺功能的大型筛查仅在国家免费孕前优生健康检查项目中涉及了TSH指标的检测。本研究依托国家免费孕前优生健康检查项目，首次报道了我国计划怀孕女性孕前TSH高于2.5 mU/L检出率，高达26.6%，高于既往孕早期TSH异常率的报道[21-22]，其原因可能与孕前甲状腺功能异常增加不孕症[23-24] 、流产[3]等的发生风险有关。尽管在试剂盒不统一的情况下应用美国ATA指南TSH标准可能存在争议，但针对有生育意愿的计划怀孕女性，以降低不良围生结局为目标，孕前TSH>2.5 mU/L的备孕女性应引起临床医生对其甲状腺功能的关注，进一步对其进行甲状腺功能指标及甲状腺自身免疫抗体的检测，及早发现和诊断甲状腺功能异常，并给予针对性治疗，从而减少相关妊娠并发症和不良妊娠结局的发生，对提高我国出生人口素质具有重大的公共卫生意义。
与此同时，本研究还发现年龄、BMI、妊娠史是影响计划怀孕女性孕前TSH水平的重要因素。与<26岁、体重正常的女性相比，26～<36岁或≥36岁、超重或肥胖女性孕前TSH升高的比例更大。此外，相比无妊娠史女性，有妊娠史女性孕前TSH升高或降低的风险更高。因此，在今后的围孕、围生期保健中，应该更加注重高龄计划妊娠者、超重肥胖者及有过妊娠史的计划怀孕女性甲状腺功能的检查，早发现早治疗，降低围生期并发症。
本研究是截至目前为止以人群为基础的最大样本的计划怀孕女性孕前TSH横断面研究，调查范围广、样本量大；有别于既往妊娠早期的TSH筛查检测，本研究将TSH检测时点设定在孕前阶段，对不良围产结局的一级预防以及母婴健康的促进具有重大前瞻性价值。此外，本研究也存在一些不足。首先，血清TSH的检测在各当地定点机构完成，所用试剂盒不统一，限制了对于孕前TSH水平的定量研究，我们期待未来进行统一检测标准与参考值范围的大规模孕前TSH水平研究，得到我国计划怀孕女性TSH>2.5 mU/L的更加准确的检出率。其次，本研究只检测了TSH一个反应甲状腺功能的指标，缺少甲状腺素以及甲状腺抗体等指标的检测，不能全面反应计划怀孕女性甲状腺功能状况。第三，本研究未采集研究对象服用甲状腺药物情况，剔除了有甲状腺疾病史的女性，这可能低估了已婚计划怀孕女性TSH异常率。第四，本研究收集的影响甲状腺功能的相关指标有限，对TSH异常影响因素的研究有一定的局限性，未来将补充检测更多指标，进一步探讨其影响因素。
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