Dent病(Dent’s disease)是一种罕见的X 连锁隐性遗传性肾小管疾病，其临床主要特征为低分子量蛋白尿(low-molecular weight proteinuria，LMWP)、高钙尿症(hypercalciuria)和肾脏钙化，部分患者可出现肾功能异常或肾衰竭[1-3]。其中临床最为重要的是高钙尿症，如果长期持续不能控制，钙剂在肾脏沉积引起肾脏钙化，最终导致肾衰竭[1, 4]。
本文观察了氢氯噻嗪联合枸橼酸钾对Dent病高钙尿症的治疗效果，以及洛汀新对Dent病尿蛋白的治疗效果。
对象和方法
一、对象
2014年1月—2015年12月，本院儿科确认的8例Dent病患儿，Dent病诊断标准[4-6]：(1)低分子蛋白尿，肾早损提示尿中低分子蛋白至少升高5倍以上且以低分子蛋白尿为主，用于监测的低分子蛋白主要有视黄醇结合蛋白、α1微球蛋白(α1-Microglobulin，α1-MG)和β2微球蛋白；或者尿蛋白电泳提示低分子蛋白占50%以上；(2)高钙尿症，24 h尿钙>0.1 mmol/kg；(3)CLCN5和OCRL1突变分析发现致病突变；(4)有或无下列情况之一，镜下血尿、肾结石、肾钙盐沉着症、低磷血症和肾功能异常。8例患儿基因检测采用PCR分别扩增CLCN5(MIM:300008)和OCRL1(MIM:300535)基因各外显子、产物送测序的方法[7-9]。
二、方法
8例患儿明确诊断后均给予低钙饮食的基础上，氢氯噻嗪0.5～1 mg/kg分2次口服，并补钾2～3 mmol/kg(10%枸橼酸钾)分2次口服，定期监测尿钙/肌酐、24 h尿钙定量、肾功能和离子，以及肾脏B超。
因其中2例(No.4、No.7)年龄 < 5岁、体重< 20 kg，未给予洛汀新治疗，其他6例患儿同时给予洛汀新5 mg Qd治疗，定期监测尿蛋白/肌酐、肾早期损伤指标、尿蛋白电泳、24 h尿蛋白定量。
治疗前后各项指标尿标本分别留取3次、检测3次，求其平均值，采用
表示，统计分析应用SPSS 11.0软件，治疗前后各项指标计量资料比较采用配对t检验，比较其平均值差异，P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
8例患儿均为男性，年龄3.5～9.8岁，患儿尿蛋白定量均>50 mg/kg，肾早期损伤指标检查均提示以α1-MG升高为主，特别是α1-MG与微量白蛋白(MA)的比值均>1，尿蛋白电泳均以低分子量蛋白为主(>50%)，尿钙/肌酐>0.21 g/gcr，24 h尿钙>0.1 mmol/kg，尿氨基酸分析均有泛氨基酸尿；均无镜下血尿、低磷血症；肾功能均正常；其中2例(No.2、No.3)肾脏B超检查示肾脏钙化。基因检测7例发现CLCN5突变、1例OCRL突变。符合Dent病诊断。8例患儿一般情况及治疗用药情况，见表1。
表1 8例Dent病患儿一般情况及治疗
注：*患儿为同胞兄弟
氢氯噻嗪联合枸橼酸钾治疗2周后，8例Dent病患儿的尿钙/肌酐、24 h尿钙定量均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义(t=13.254，P<0.001；t=16.515，P<0.001)，其中6例恢复正常范围，随访6～15个月均维持稳定，另2例(No.2、No.3)接近正常水平，分别随访8个月和13个月，水平亦维持稳定但始终末恢复正常，见表2。
8例患儿均无明显低钾血症、代谢性酸中毒等并发症，肝、肾功能、血白蛋白、血糖、离子均无明显异常。有肾脏钙化的2例(No.2、No.3)患儿分别随访8个月和13个月，肾脏B超检查钙化无进展。
表2 氢氯噻嗪联合枸橼酸钾治疗前后8例Dent病患儿尿钙变化情况
注：与治疗前比较，*P<0.001
洛汀新治疗后6例Dent病患儿尿蛋白水平包括肾早期损伤指标(α1-MG和MA)、尿蛋白电泳小分子蛋白比例、24 h尿蛋白定量均较治疗前无明显变化(t=1.303，P=0.240；t=0.785，P=0.462；t=1.341，P=0.229；t=1.131，P=0.301)，见表3。
表3 洛汀新治疗前后6 例Dent病尿蛋白变化情况
讨 论
Dent病是一种罕见的X连锁隐性遗传性肾小管疾病，高钙尿症和小分子蛋白尿主其主要临床特点，特别是高钙尿症，对于其预后影响最为重要[10]。作为一种遗传性疾病，目前尚不能对Dent病进行有效治疗，临床主要治疗原则为控制高钙尿、预防肾脏钙化、延缓肾衰竭的进展。药物主要包括氢氯噻嗪、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)，但疗效都不明确[11-13]。
因此，本文进一步观察了氢氯噻嗪联合枸橼酸钾对Dent病高钙尿症的治疗效果，以及血管紧张素转换酶抑制剂类药物洛汀新对Dent病蛋白尿的治疗效果。
本研究结果显示，所有8例Dent病患儿在低钙饮食基础上，经氢氯噻嗪联合枸橼酸钾治疗后，尿钙/肌酐、24 h尿钙定量均于2周内明显下降50%以上，其中6例(75.0%)患儿恢复正常水平，随访6～15月持续维持稳定，根据血钾水平调整枸橼酸钾用量，可维持血钾正常，与文献结果一致或相似。Raja等[12]研究显示经氢氯噻嗪等治疗6周，8例Dent病患者尿钙均明显下降用7例(87.3%)恢复正常。Szczepańska等[14]研究显示，7例Dent病患儿经氢氯噻嗪治疗，尿钙平均下降50%以上，2例(28.6%)恢复正常。Blanchard等[13]研究显示0.5 mg/kg/d以上剂量的氢氯噻嗪治疗7例Dent患儿尿钙水平平均下降42%，但易合并低钾血症等电解质紊乱。但也有相反研究结果，如Vaisbich等[11]应用氢氯噻嗪治疗2例Dent患儿分别41个月和48个月，结果显示尿钙定量未见明显变化。
Dent病小分子蛋白尿产生的具体机制尚不清楚，基于临床多种疾病中血管紧张素转换酶抑制剂药物可以降尿蛋白的作用，特别是Dent病时也合并部分白蛋白尿，因此有学者尝试应用ACEI类药物治疗Dent病的蛋白尿。Vaisbich等[11]应用依那普利(enalapril)治疗2例Dent病患儿分别长达41个月和48个月，结果显示尿蛋白定量未见明显变化。Szczepańska等[14]研究中3例Dent患儿应用依那普利治疗，结果也显示没有降尿蛋白作用。本研究中，6例患儿应用ACEI类药物洛汀新，疗程3～6个月，所有患儿尿蛋白定量均无明显变化，与文献结果一致。因此，ACEI类药物治疗Dent病临床应该慎重，疗效不明确且可能导致肌酐清除率可逆性下降[13]。
总之，作为一种临床罕见的遗传性肾小管疾病，Dent病目前尚无根治办法，控制高钙尿、预防肾脏钙化、避免肾衰竭是其主要治疗原则。笔者随访观察进一步证实，氢氯噻嗪可明显控制Dent病患儿的高钙尿症，联合枸橼酸钾治疗可避免低钾血症，但对于Dent病的蛋白尿，目前尚无有效措施，ACEI类药物洛汀新并不能减少Dent病的蛋白尿水平。
参考文献
1 Devuyst O.Dent’s disease:chloride-proton exchange controls proximal tubule endocytosis.Nephrol Dial Transplant,2010,25:3832-3835.
2 Cho HY,Lee BH,Choi HJ,et al.Renal manifestations of Dent disease and Lowe syndrome.Pediatr Nephrol,2008,23:243-249.
3 Annigeri RA,Rajagopalan R:Hypophosphatemic rickets due to Dent’s disease:A case report and review of literature.Indian J Nephrol,2009,19:163-166.
4 Grand T,L’Hoste S,Mordasini D,et al.Heterogeneity in the processing of CLCN5 mutants related to Dent disease.Hum Mutat,2011,32:476-483.
5 Hoopes RR,Raja KM,Koich A,et al.Evidence for genetic heterogeneity in Dent’s disease.Kidney Int,2004,65:1615-1620.
6 朱碧溱,李鹏,黄建萍.以小分子蛋白尿为主要表现的六例Dent 病临床及基因分析.中华儿科杂志,2010,48:329-333.
7 Grand T,Mordasini D,L’Hoste S,et al.Novel CLCN5 mutations in patients with Dent’s disease result in altered ion currents or impaired exchanger processing.Kidney Int,2009,76:999-1005.
8 Hoopes RR,Shrimpton AE,Knohl SJ,et al.Dent Disease with mutations in OCRL1.Am J Hum Genet,2005,76:260-267.
9 李鹏,黄建萍.小儿Dent病临床特征和基因突变分析.临床儿科杂志,2008,26:298-301.
10 Addis M,Meloni C,Tosetto E,et al.An atypical Dent’s disease phenotype caused by co-inheritance of mutations at CLCN5 and OCRL genes.Eur J Hum Genet,2013,21:687-690.
11 Vaisbich MH,Henriques Ldos S,Igarashi T,et al.The long-term use of enalapril and hydrochlorothiazide in two novel mutations patients with Dent’s disease type 1.J Bras Nefrol,2012,34:78-81.
12 Raja KA,Schurman S,D’Mello RG,et al.Responsiveness of hypercalciuria to thiazide in Dent’s disease.J Am Soc Nephrol,2002,13:2938-2944.
13 Blanchard A,Vargas-Poussou R,Peyrard S,et al.Effect of hydrochlorothiazide on urinary calcium excretion in dent disease:an uncontrolled trial.Am J Kidney Dis,2008,52:1084-1095.
14 Szczepanska M,Zaniew M,Recker F,et al.Dent disease in children:diagnostic and therapeutic considerations.Clin Nephrol,2015,84:222-230.