慢性子宫内膜炎对女性生殖助孕的影响

子宫内膜炎是女性上生殖道的感染性疾病，多见于已婚育龄期妇女，常分为急性和慢性两种，可导致盆腔疼痛、分泌物异常、不规则阴道出血及不孕不育等。因急性子宫内膜炎患者腹痛、发热等临床症状较明显易得到及时诊治，而慢性子宫内膜炎(chronic endometritis，CE)因其临床症状不典型却易被忽视，近年研究发现CE与不孕不育、流产及反复种植失败等关系密切，故受到了生殖领域的广泛关注。国内学者报道，对192例异常子宫出血的患者进行子宫内膜活检，子宫内膜炎的发病率为14.3%，而在子宫内膜炎类型中，CE所占比例最高(81.8%)，其次为子宫内膜结核及宫腔积脓[1]。国外学者Johnston-MacAnanny等[2]研究表明在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕周期中，反复种植失败(repeated implantation failure，RIF)患者CE的检出率可达30.3%，被诊断为CE的患者其胚胎种植率相对较低仅为11.5%，而对CE患者进行抗生素和激素治疗后,可以提高其自然受孕率和辅助生殖助孕(assisted reproductive technology，ART)治疗中的临床妊娠率。因此，CE的尽早诊断及有效防治有利于改善ART的妊娠结局。

一、CE的病因及相关分子机制

目前，CE主要病因为微生物感染，常见致病菌包括大肠杆菌、链球菌、支/衣原体等；一些特殊情况，如分娩、流产、经期性交及各种无菌观念不严格的宫腔操作时，女性自身生理屏障作用会被减弱甚至消失，也易引起细菌的侵入而造成急、慢性子宫内膜炎的发生发展。此外，因受到卵巢甾体激素的影响，子宫内膜功能层会周期性剥脱，但基底层并不随之脱落，因此一旦基底层受到炎症感染，仍然可长期影响内膜的功能层，导致CE长期反复发作，如炎症不能得到及时有效地控制，甚至可以迁延至子宫肌层，引发子宫肌炎。Khan等[3]发现子宫内膜异位症患者易发生亚临床阴道感染及子宫内微生物定植，使得发生亚临床宫内感染的几率显著高于非子宫内膜异位症组的妇女，即更易引发子宫内膜炎的发生。而其另一观点认为，女性雌激素可以调节生殖泌尿系统中一些抗微生物肽(如防御素和分泌性白细胞蛋白酶抑制剂)的含量，从而抵御细菌及真菌的感染，而促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)的治疗会使女性产生一个低雌激素状态，故其认为GnRH-a治疗也会增加子宫内膜炎的发生。

Woodward等[4]研究报道，白介素-1(IL-1)家族在CE的发展和控制中至关重要。促炎性细胞因子IL-1α和IL-1β的释放可上调其他促炎因子的转录导致炎性细胞的活化和募集，而抗炎性细胞因子IL-10和IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)可阻碍促炎因子的转录以及通过降解mRNA延迟转导等。子宫内膜具有先天免疫功能如Toll样受体(TLR)，其中TLR4是天然免疫系统识别病原微生物的主要受体，在天然免疫反应中具有重要的作用，主要存在于细胞组织。基于TLR4在CE患者内膜组织中的表达水平升高，与促炎因子如IL-1β、TNF-α的表达呈正相关而与抗炎因子IL-10的表达呈负相关性，提示其可能参与构成了人类CE和免疫系统之间的关键环节，故一些学者建议可将TLR4作为人类CE诊断的一个有价值的标志物[5]。

二、CE的诊断

临床上通常以内膜活检发现子宫内膜间质中浆细胞的存在作为CE诊断的金标准[6-7]，近年也有依据宫腔镜检诊断CE的报道。郑益红等[8]研究发现在疑似CE标本HE染色无法辨认浆细胞时，单链Ⅱ型跨膜糖蛋白分子(CD38)、跨膜硫酸乙酸肝素蛋白聚糖分子(CD138)免疫组化染色可有效显示浆细胞，使浆细胞易于分辨，从而提高CE的确诊率，这与国外学者Kitaya等[9]的研究结果相符。

月经血除血液外，还有子宫内膜碎片、宫颈粘液及脱落的阴道上皮细胞，当宫腔感染炎症时，部分炎症因子会随经血的流出排除体外。Tortorella等[10]尝试采用月经周期2～3 d月经血中促炎因子的检测筛查CE，结果发现CE患者月经血中IL-6、IL-1β和TNF-α水平显著高于非CE患者，建议可以通过检测月经血中上述因子的表达水平来诊断CE的存在，以期取代内膜活检的有创检查。

宫腔镜检查是诊断CE的重要手段[11]，RIF患者宫腔镜检下CE常表现为粘膜充血、水肿及微小息肉(<1mm)形成[12]。另有文献报道，如在月经周期的增殖期,发现内膜血管数量明显增多或呈现淡红色的子宫内膜,其中腺体开口呈白色,即典型的“草莓样”外观，可提示CE存在 [13]。宫腔镜检查具有良好的耐受性及安全性，但由于宫腔镜检查对操作技能要求较高以及较高的成本，使其难以成为诊断慢性子宫内膜炎的常规检查方法[14-15]。

三、CE与辅助生殖助孕

近年辅助生殖技术(ART)是治疗女性不育的重要手段，ART的成功不仅依靠高质量的胚胎移植(ET)，同时也需要良好的内膜容受性。临床上对于反复流产及不明原因不育的患者，行IVF-ET等助孕治疗时妊娠结局仍然不甚满意，目前考虑到可能是CE的存在对胚胎着床和子宫内膜容受性存在着一定影响。子宫内膜容受性是指子宫内膜处于一种允许胚胎定位、黏附、侵入并使内膜间质发生改变从而使胚胎着床的状态。种植窗期子宫内膜分泌IL-1、IL-6、胰岛素样生长因子-α(IGF-α)等促炎因子，以及IL-10、转化生长因子-β(TGF-β)、骨桥蛋白(OPN)等抗炎因子，胚胎的种植过程需要这些促炎因子与抗炎因子的动态平衡 [16]。当子宫内膜发生炎症时，这种平衡状态被打破，局部炎性细胞浸润和炎症介质的渗出使机体的细胞和体液免疫反应产生大量致敏的炎性细胞，除杀灭和吞噬精子外还呈现对孕卵的胚胎毒作用，免疫抗体还可通过干扰正常胚胎和子宫内膜间的组织相容性而不利于孕卵的着床、胎盘植入和胚胎发育[17]。因此，CE可导致女性不育和反复流产的发生，不利于女性妊娠结局[18]。

1.CE影响胚胎着床：基质金属蛋白酶(MMPS)是细胞外基质(ECM)降解的关键酶类，在子宫内膜和胚胎中均有表达。月经期及胚胎植入时，MMPS溶解ECM有利于子宫内膜的脱落及胚胎着床。Gu 等[19]研究结果显示，胚胎MMP-9的分泌水平与胚胎的质量及胚胎着床密切相关，相同级别胚胎MMP-9高表达者比低表达者的临床妊娠率更高(77.3% vs16.7%)。孔庆亮等[20]研究发现CE并发不育症及流产患者子宫内膜组织中的MMP-2和MMP-9的活性均降低，可能会影响胚胎着床，推测CE影响助孕结局的原因可能与其影响内膜组织中MMPS及其组织特异性抑制物(TIMPs )的表达有关。

2.CE影响子宫内膜容受性：正常情况下，浆细胞并不存在于非病理性的子宫内膜组织中，CE可导致局部异常浆细胞及淋巴细胞的浸润，改变子宫内膜正常的免疫环境，可能会对子宫内膜容受性产生负面影响。有研究报道[21]在经受RIF伴或不伴CE的不育妇女中，综合分析其子宫内膜组织中免疫球蛋白亚型，结果显示RIF伴随CE患者内膜组织中，相关免疫球蛋白IgM、IgA1、IgA2、IgG1和IgG2在基质细胞的密度显著高于非CE组及对照组，而在CE患者基质细胞中，IgG2的密度显著高于其他Ig亚型阳性细胞，占主导地位。

子宫内膜容受性的转化包括内膜组织中自然杀伤细胞、巨噬细胞及不同细胞因子、生长因子等的表达调节[22]。近年，子宫内膜机械性刺激(内膜搔刮或活检)引起的创伤性炎症可能会提高子宫内膜容受性，从而提高胚胎种植率及妊娠率这一观点已成为国内外学者研究的热点。相关研究表明[23]，局部刺激的子宫内膜会产生如肿瘤坏死因子α(TNF-α)等的促炎因子，而TNF-α又可诱导其他细胞因子或趋化因子的分泌，例如，巨噬细胞炎性蛋白1β(MIP-1β)、生长调节致癌基因α(GRO-α)、白介素-15(IL-15)和骨桥蛋白(OPN)，进而吸引巨噬细胞和树突状细胞到达创伤部位并参与创伤愈合，后者还会促进内膜产生黏附因子促进胚胎黏附及着床。另有文献报道[24]，内膜机械性刺激可清除不规则增生的子宫内膜，促进子宫内膜螺旋动脉和内膜血管生成，使子宫内膜胞饮突数量较前丰富，改善了子宫内膜的容受性从而促进胚胎着床。Karimzadeh等[25-26]研究了ART周期患者子宫内膜机械性刺激对妊娠结局的影响，研究结果显示，黄体期试验组和对照组的种植率、临床妊娠率显著增高；取卵日试验组和对照组的单胚种植率、临床妊娠率和继续妊娠率显著降低，其认为对子宫内膜进行局部刺激可以提高辅助助孕周期的妊娠结局，但取卵日操作会影响子宫内膜对胚胎的容受性，降低种植率及妊娠率。而香港大学Yeung等[27]研究认为，内膜机械性刺激对非选择性的不育患者妊娠率并没有显著改善，但有可能改善RIF患者的妊娠结局，目前还需进一步研究。

四、CE的治疗

在ART治疗中，RIF患者大多数伴有CE，规范合理的治疗可以提高随后的助孕成功率。对于CE导致内膜结构的病理状态如内膜息肉、宫腔粘连、内膜回声不均等，建议尽早行宫腔整形术或内膜刺激术。Cicinelli等[28]研究报道，采用宫腔镜联合抗生素(环丙沙星、头孢曲松钠等)治疗RIF患者慢性子宫内膜炎，在随后的IVF生殖结局中有显著改善。此外，对于非助孕患者的子宫内膜炎尤其是CE，当临床症状较明显时也应及时诊治，以期提高患者的生活质量。我国目前抗生素联合激素类药物(如甲孕酮)及中成药治疗子宫内膜炎也取得了一定疗效[29-30] 。

五、展望

综上所述，子宫内膜炎的发病与多种因素相关，目前对其诊断的研究多集中于细胞分子水平，但尚没有敏感性和特异性均较高的标志物。在RIF及不明原因不育的慢性子宫内膜炎患者中，经过合理的正规治疗及相应的有效干预有望提高IVF-ET的种植率及妊娠率，早发现、早诊断、早治疗慢性子宫内膜炎有望改善辅助生殖助孕的结局。

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