以往妊娠合并糖尿病产妇容易分娩巨大儿，发生率在国人中为12.1%，各种因素造成胰岛素抵抗最终出现糖尿病巨大儿。近年来，非糖尿病孕妇巨大儿分娩率呈现增多趋势，发生率在6.2%～7.9%，目前对发病原因无法解释，但是胰岛素抵抗与糖脂代谢紊乱可能起到了巨大作用[1]。巨大儿会造成妊娠并发症出现，而且剖宫产率和围产儿死亡率等均会升高，因此如何早期预测、及时干预降低巨大儿发生率成为临床研究的热点问题[2]。传统的方法无法在孕早期进行预测，其主要通过宫高、腹围和超声等方法预测胎儿体重进一步指导分娩。近年来研究发现视黄醇结合蛋白4(RBP4)属于脂肪因子，会参与到胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱以及糖尿病的发生发展过程中，同巨大儿发生具有密切关系[3]。本院通过检测非糖尿病妊娠妇女血清RBP4浓度，观察其对分娩巨大儿的影响，现报告如下。
资料与方法
1.一般资料：选取本院2014年1月—2016年6月分娩的500例妇女作为研究对象，根据新生儿体重是否>4 000g分为巨大儿组(40例)和非巨大儿组(80例)。
巨大儿组产妇年龄23～36岁，平均(28.2±4.6)岁，孕前体重指数(BMI)(22.9±1.8)kg/m2，孕前空腹血糖水平(4.3±0.5)mmol/L，分娩孕周(38.7±1.0)周。非巨大儿组产妇年龄22～38岁，平均(29.0±4.8)岁，孕前BMI(22.6±2.0)kg/m2，孕前空腹血糖水平(4.4±0.6)mmol/L，分娩孕周(38.8±1.2)周。两组患者的年龄、孕前BMI、空腹血糖水平、分娩孕周差异无统计学意义。
2.纳入排除标准：纳入标准包括(1)所有妊娠妇女均于孕12周在本院妇产科门诊建卡并进行常规产前检查；(2)年龄范围21～39岁；(3)两组妊娠妇女孕期的空腹血糖值均<5.1 mmol/L，葡萄糖耐量试验(OGTT)正常；(4)纳入研究对象的各项检查资料完整。
排除标准为(1)孕前合并糖尿病或合并妊娠糖尿病的患者；(2)妊娠高血压患者；(3)双胎或多胎妊娠妇女；(4)合并内分泌疾病、甲状腺疾病的妊娠妇女；(5)具有吸烟、饮酒等不良生活史的妊娠妇女。
3.检测方法：采集孕妇空腹外周血液5 ml，静置30 min后以3 000 r/min离心15 min，上层血清分装置于-80℃冰箱中备检，采用美国雅培公司生产的全自动生化分析仪应用免疫投射比浊法测定患者血清RBP4浓度。巨大儿的诊断为孕周超过37周且新生儿体重≥4 000 g。
4.观察指标：对比两组妊娠妇女孕24～28周时的血清RBP4、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白A(apoA)、载脂蛋白B(apoB)、尿酸水平；同时比较两组妊娠妇女的年龄、孕前BMI、孕24～28周BMI、孕期BMI增加值、孕前空腹血糖、孕24～28周空腹血糖、OGTT 1 h血糖、OGTT 2 h血糖水平。
5.统计学处理：数据分析应用SPSS16.0统计软件处理，采用均数±标准差表示，两组间比较采用t假设检验；多因素分析法采用非条件Logistic回归模型；相关分析法采用Pearson线性相关分析法；绘制ROC曲线，求取最佳临界值及对应的灵敏度、特异度、漏诊率、误诊率、ROC曲线下面积AUC；P<0.05表示差异具有统计学意义。
结果
1.两组产妇妊娠24～28周时的血清RBP4等指标比较：巨大儿组妊娠妇女24～28周时血清RBP4水平、妊娠妇女孕期BMI增加值显著高于非巨大儿组，HDL-C水平显著低于非巨大儿组，差异均具有统计学意义；两组血清TG、TC、LDL-C、apoA、apoB、尿酸、孕24～28周空腹血糖、OGTT 1小时血糖、OGTT2小时血糖水平差异均无统计学意义。见表1。
巨大儿组新生儿平均体重(4 726.8±226.8)g，非巨大儿组新生儿体重(3 229.4±300.2)g，两组比较差异有统计学意义。
表1两组产妇妊娠24～28周时的血清RBP4等指标比较
注：与非巨大儿组比较，*P<0.05
2.妊娠妇女孕24～28周时的血清RBP4与新生儿体重的相关性分析：妊娠妇女孕24～28周时的血清RBP4与新生儿体重进行线性相关分析，结果显示血清RBP4与新生儿体重呈显著的正相关关系(r=0.683，P<0.005)，见图1。
3.影响巨大儿分娩的多因素分析：以是否分娩巨大儿作为因变量，孕期BMI增加值、RBP4、HDL-C作为自变量建立非条件Logistic回归模型，结果显示，孕期BMI增加过大、孕24～28周时RBP4水平升高是分娩巨大儿的危险因素，与24～28周时的HDL-C水平变化无关。见表2。
4.妊娠24～28周时的血清RBP4水平预测巨大儿的临床价值：绘制ROC曲线，取最大诊断指数(灵敏度+特异度有最大值时刻)作为血清RBP4水平预测巨大儿的最佳临界值(62.5 mg/L)，对应的灵敏度为79.4%、特异度为83.4%、漏诊率为20.6%、误诊率为16.6%、ROC曲线下面积AUC为0.828。见图2。
图1 妊娠妇女孕24～28周时的血清RBP4与新生儿体质量的散点图
表2影响巨大儿分娩的多因素分析
图2 血清RBP4水平预测巨大儿的ROC曲线图
讨论
新生儿的体重反映了胎儿时期孕妇宫内生长发育情况，对新生儿健康成长具有重要的指导意义。一般认为新生儿正常体重为2 500 g至4 000 g，超过4 000 g的临床称为巨大儿，对婴儿生长发育和远期健康状况具有严重的影响。目前，认为怀孕产妇出现巨大儿发生的机制相对复杂，主要和糖代谢异常与胰岛素水平调节介质异常相关，孕妇糖代谢出现异常可以通过特殊信号转导造成胎儿生长发育过程中内外环境出现变化，引发胎儿脂肪与能力物质蓄积造成新生儿肥胖[3-4]。
妊娠过程中产妇会出现一系列的生理变化来适应自身与胎儿代谢、生长和发育，有研究发现在妊娠过程中孕妇体内的血脂水平升高，尿酸水平下降，一旦超出一定范围后代谢异常会引发血管内皮细胞损伤，造成胰岛素抵抗[5]。而且妊娠晚期由于激素改变造成了胰岛素敏感性降低，胎盘分泌胎盘胰岛素加速了体内胰岛素降解，出现生理性胰岛素抵抗。因此，在遗传、自身免疫和炎症反应等多种因素作用下胰岛素抵抗就会进一步增强，出现病理性胰岛素抵抗，但是临床对于非糖尿病性巨大儿的发生原因尚不明确，考虑可能和产妇高热量、高脂肪以及营养不均衡饮食、活动量少等不良生活方式有关。当孕妇出现营养过剩、肥胖和体重超标，上述因素会改变孕妇糖脂代谢的过程，引发不同程度胰岛素抵抗，影响胎儿体重的发育，造成了巨大儿发生[6-7]。近年来，有文献支持分娩巨大儿健康孕妇血清中RBP4的含量明显高于分娩正常体重儿的健康孕妇，提示了其在无明显糖耐量异常情况下同胎儿宫内快速生长相关[8]。血清中RBP4的含量与胰岛素的代谢构成相关，而且与孕妇胎儿的生长发育也有较高的相关性。由于种种因素均可导致妊娠期孕妇血清中RBP4水平升高，从而使孕妇胰岛素的敏感性降低，改变葡萄糖的血液内环境稳态，进而调节胰岛素水平及血糖水平。此外，RBP4还可促进脂联素等因子的产生与分泌，从而调节胰岛素的生产、释放、敏感度等全过程，由此增加了巨大儿的发生风险。
为了有效诊断巨大儿，提升孕产妇和新生儿的质量，临床采取一系列预测手段，但是效果一般，如腹部测量值容易受到孕妇皮下脂肪厚度和腹型影响导致结果出现偏差，超声测量双顶径、腹围等指标虽然可以全面反映胎儿大小，但是超声预测巨大儿的最佳时间为孕37周，虽然可以测量出但是已经无法开展措施避免巨大儿的发生[9-10]。RBP4属于视黄醇结合蛋白家族中的一员，相对分子质量为21 000的单肽链蛋白质，其在血液中同维生素A结合，将其转运到身体其他组织器官，因此在临床作为评价患者营养状况、肝肾功能的指标之一[11-12]。研究发现，视黄醇能够让胰岛素受体底物1络氨酸磷酸化过程降低，促进胰岛素受体PI3K被抑制，让胰岛素受体后信号传导通路被干扰，同时能够促进磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因被加速释放，加快了肝糖原输出，诱导胰岛素抵抗发生并促进其发展[13]。但是以往的研究也发现，高出生体重的新生儿脐血RBP4浓度高于低出生体重组，但是在母体中RBP4水平无差异。因此，有学者认为胎儿器官产生的RBP4是造成浓度升高的原因，而且胎儿中RBP4抑制了胰岛素作用，可以调节胎儿在宫内生长发育。因此，部分学者认为RBP4水平同巨大儿之间存在关联，但是到底是由于母体还是胎儿造成的RBP4水平差异导致巨大儿发生和具体机制尚需进一步研究[14]。
研究发现，孕妇妊娠时期对营养物质需求增多，机体处在高代谢状态，下丘脑属于调节能量与营养物质平衡的中枢，内部神经元与特殊功能区域收集、整理、释放有关摄食的信号，通过神经传导方法控制人体对于食物和水摄入，视黄醇结合蛋白则广泛存在干细胞与脂肪组织中，接受下丘脑与脑干、垂体中枢神经系统控制，通过血液分不到组织中[15]。本文对24～28周孕妇血液指标进行检测发现，非条件Logistic回归模型结果显示，孕期BMI增加过大、孕24～28周时RBP4水平升高是分娩巨大儿的危险因素。血清中存在视黄醇结合蛋白4水平较高时,巨大儿发生比例就会升高。血清RBP4水平预测巨大儿的最佳临界值为62.5 mg/L，对应的灵敏度为79.4%、特异度为83.4%、漏诊率为20.6%、误诊率为16.6%、ROC曲线下面积AUC为0.828。
综上所述，检测非糖尿病妊娠妇女孕24～28周时的血清RBP4的水平可以对分娩巨大儿情况进行预测，具有一定的临床价值。由于本研究中样本例数相对较少，尚需进一步扩大样本量，对视黄醇结合蛋白4诊断巨大儿的预测临界值以及临床价值做进一步探索。
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