出生体重是反映新生儿健康状况的重要指标之一。新生儿出生体重曲线是临床医生必备工具，可为孕期保健提供依据及对探究慢性疾病病因等提供参考价值。不同孕周新生儿出生体重有差异。相应孕周平均出生体重相差过大或者过小是新生儿潜在患病的一个重要临床特征,同时也是新生儿未来死亡和生长迟缓的危险因素之一[1]。既往国内曾对新生儿出生体重和胎龄进行横断面分析, 如1992年15市新生儿体格发育组对我国15个城市的新生儿体格发育进行调查[2], 产生了一些不同胎龄新生儿出生体重经验百分位数及曲线, 但尚未发现关于双胎妊娠的百分位数曲线的报道。双胎妊娠属于高危妊娠范畴，国内外报道显示，双胎妊娠相对单胎妊娠，出生体重较轻，并发症较多，如早产发生率、新生儿窒息率及病死率等[3]。双胎的绒毛膜性是指双胎的绒毛膜和羊膜的组成形式，分为双羊毛膜双羊膜囊、单羊毛膜双羊膜囊和单羊毛膜单羊膜囊。绝大多数的双绒膜性双胎是双卵双生，而几乎所有的单绒毛膜性双胎是单卵双胎，双胎的绒毛膜性决定了双胎妊娠的围产儿结局，绒毛膜性的确认是双胎妊娠管理中的首要任务[4]。因此，根据绒毛膜性分组制定双胎出生体重曲线，识别高危双胎，对于研究有关不良妊娠结局和预测新生儿发病率和死亡率都至关重要。本研究利用广东省出生证信息系统中不同孕龄新生儿出生体重数据，利用GAMLSS(generalized additive model for location scale and shape, GAMLSS)软件包进行建模得出广东省出生体重曲线，以了解目前广东省双胎新生儿出生体重现况，绘制适合广东省地区的双胎新生儿出生体重参考曲线。其次，细致制定孕周-体重生长曲线，对比双卵双胎和单卵双胎男女性别间出生体重曲线，有助于临床医生对新生儿的发育进行科学分组及针对某一人群中各孕周新生儿出生体重随时间变化的趋势进行科学比较，具有重要的临床意义。
资料与方法
一、资料来源
1.资料：所有出生数据来自广东省出生医学证明管理信息系统,收集了在广东省所有获准具有助产技术服务资质的医疗机构出生的婴儿信息,所有资料均经过该医疗机构专业人员核实。
2.对象：广东省2014年1月1日—2016年12月31日期间，所有获准开展助产技术服务的医疗机构接产的活产儿，剔除单胎、新生儿出生缺陷及出生体重、胎龄不详者后共有72 030例双胎活产新生儿纳入本次研究分析。
二、方法
胎龄评估按照母亲末次月经时间、孕早期超声检查、出生后胎龄评估相结合的方法，单位为周；绒毛膜性的判断通过妊娠早期(7～9周或11～13周)超声学检查判断绒毛膜性，超声资料无法明确绒毛膜性时，转诊至区域性产前诊断中心或胎儿医学中心进一步诊断。出生体重为新生儿出生后立即测量所获得的体重，单位为克。
1.截取指标：在不同孕周所对应的10th、50th、90th分别代表小于胎龄儿(SGA)、适于胎龄儿(AGA)、大于胎龄儿(LGA)。
2.样本量估计：根据Cole等[5]的报道，利用GAMLSS技术拟合曲线，样本量在符合log(n)>3条件(n>1 000)下可采用对曲线平滑要求较为严格的Schwarz贝叶斯标准(Schwarzbayesian criterion，SBC)来判断模型的优劣，保证模型平滑度与精确度，即在样本量n>1 000的情况下已可达到拟合要求。
GAMLSS在LMS法的基础上以(μ，σ，υ，τ )的特定分布形式[5]，本研究使用了Box-Cox t(BCT)将出生体重建模，结合Box-Cox-Cole-Green(BCCG)[6]与Box-Cox-power-exponnential(BCPE)[6- 7]分布，兼顾资料的偏度和峰度，表达预测变量的值，让模型残差得到更好修饰、曲线形状进一步趋于平滑。模型选择是基于的关于广义Akaike信息标准(GAIC)并选择GAIC值最小的模型。
3.统计学处理:采用 SPSS17.0 统计软件进行数据统计,计量资料采用
表示，使用t检验或单因素方差分析进行组间比较。计数资料采用率百分比表示，使用χ2检验进行组间比较。P<0.05认为差异有统计学意义。
应用R软件(3.3.2版本)绘制新生儿出生体重百分位数曲线图。采用GAMLSS方法，该方法允许对各种峰态非对称分布进行建模并估计光滑的百分位数。根据双胎类型对双胞胎分类后，以性别分组，按照胎龄别拟合单卵双胎及双卵双胎新生儿的出生体重百分位数模型[8]。
结 果
一、基本情况
本研究共纳入72 030例双胎活产25～43孕周新生儿数据，其中2014年双胎数为24 484例,2015年双胎数23 249例,2016年双胎数24 297例。2014年平均胎龄为(36.6±0.0)周，2015年为(36.4±0.0)周，2016年降至(36.2±0.0)周；2014—2016年平均出生体重由(2 448±3.0)g降至(2 403±2.9)g，其中单卵双胎新生儿平均出生体重为(2 400.6±439.4)g，双卵双胎新生儿平均出生体重为(2 463.5±477.8)g。胎龄<37周早产儿30 821名，占总数的42.8%(30 821/72 030)。见表1、表2。
依据表1给出的数据，孕周、出生体重、早产和低出生体重三年间的差异均有统计学意义，进一步分析得出，2014、2015、2016三年的双胎新生儿出生孕周、早产比例两两之间差异均有统计学意义。2014年双胎新生儿平均出生体重和低出生比例分别与2015年和2016年比较，差异均有统计学意义。
表2得出72 030例双胎活产新生儿单卵双胎及双卵双胎平均出生体重之间差异有统计学意义，双卵双胎婴儿平均出生体重比单卵双胎婴儿重63 g。单卵双胎和双卵双胎间的早产比例和低出生体重新生儿比例差异有统计学意义。进一步分析得出，单卵双胎男性、单卵双胎女性、双卵双胎男性及双卵双胎女性新生儿的出生体重两两对比，差异均有统计学意义。其中，双卵双胎中的男婴平均出生体重比单卵双胎中的男婴重79 g，双卵双胎中的女婴平均出生体重比单卵双胎中的女婴重45 g。
表12014—2016年双胎活产25～43孕周新生儿体重及早产情况
Table 1Birth characteristics of live twins delivered between 25 and 43 gestational weeks from 2014 to 2016
Note:* indicatesP<0.05 compared with 2014; # indicatesP<0.05 compared with 2015
表272 030例单卵双胎及双卵双胎25～43孕周活产新生儿的体重及早产情况
Table 2Birth characteristics of live twins live twins delivered between 25 and 43 gestational weeks by types of placental chorionicity
MCDA=monochrionic diamniotic twins；DCDA=dichorionic diamniotic twins； * indicatesP<0.05; # indicatesP<0.05，compared with the other three group.
二、不同胎龄别初产新生儿出生体重百分位数参考值及曲线
根据双胎类型对双胞胎分类后，以性别分组，按照胎龄别拟合单卵双胎新生儿的出生体重百分位数模型，百分位数中的3rd、10th、25th、50th、75th、90th、95th的具体参考数值见表3、表4。不同胎龄别单卵双生男婴、女婴出生体重百分位数曲线见图1。随着胎龄增加，出生体重相应增加。单卵双胎男婴及单卵双胎女婴平均出生体重增长最快分别在32周≤～<33周及36周≤～<37周，分别为202 g和208 g。
三、不同胎龄别双卵双生新生儿出生体重百分位数参考值及曲线
按同样方法分别列出双卵双胎男婴和女婴出生体重百分位数参考值和绘制出生体重百分位数曲线，见表5、表6及图2。随着胎龄增加，出生体重相应增加。双卵双胎男婴、双卵双胎女婴平均出生体重增长最快分别在35周≤～<36周及34周≤～<35周，分别为202 g和197 g。相同胎龄，双卵双胎男婴平均出生体重比单卵双胎男婴重约11～552 g,而相同胎龄的双卵双生女婴比单卵双生女婴重约8～332 g。
表3广东省不同胎龄别单卵双胎(男)新生儿出生体重百分位数参考值(g)
Table 3Distribution of birthweight(g) by gestational age for the monochrionic diamniotic twins(male) in Guangdong Province
表4广东省不同胎龄别单卵双胎(女)新生儿出生体重百分位数参考值(g)
Table 4Distribution of birthweight(g) by gestational age for the monochrionic diamniotic twins (female) in Guangdong Province
图1 广东省不同胎龄别单卵双生新生儿出生体重百分位数曲线图
Figure 1 The birth weight curve of monochrionic diamniotic twins in different gestational age in Guangdong province
表5广东省不同胎龄别双卵双胎(男)新生儿出生体重百分位数参考值(g)
Table 5Distribution of birthweight(g) by gestational age forthe dichorionic diamniotic twins (male) in Guangdong Province
表6广东省不同胎龄别双卵双胎(女)新生儿出生体重百分位数参考值(g)
Table 6Distribution of birthweight(g) by gestational age for the dichorionic diamniotic twins (female) in Guangdong Province
图2 广东省不同胎龄别双卵双生新生儿出生体重百分位数曲线图
Figure 2 The birth weight curve of dichorionic diamniotic twins in different gestational age in Guangdong province
讨 论
近年来，由于辅助生殖技术的发展，双胎妊娠率持续上升[9]。双胎相对于单胎，出生体重较低，并发症及不良妊娠结局比率较高，而出生体重作为新生儿健康指标之一，可协助诊断异常出生体重病例，对于加强妊娠期及分娩期管理意义重大。到目前为止，双胞胎的胎龄别出生体重百分位数标准在一些国家和地区已经公布和更新，如澳大利亚、加拿大、日本、中国台湾等[10-13]。双胞胎属于高危妊娠，处于最佳孕龄和有效干预出生体重可以减少90%的婴儿死亡率[14]。由于直接使用各胎龄别数据的百分位数构建参考曲线较为简略，所以应用非参数方法或参数方法进行曲线平滑，从拟合优度以及小于胎龄儿( SGA) 、大于胎龄儿( LGA) 的识别能力看，GAMLSS 构建的胎龄别新生儿出生体重百分位曲线比三次样条和LMS 方法估计精度更高[15],对此本课题组利用GAMLSS技术对广东省出生证数据进行分析。GAMLSS技术是LMS法在应用上的进展与延伸。广义可加模型(GAMLSS )基于位置、尺度和形状参数，能对中位数、标准差、偏度系数和峰度系数等四阶矩进行建模，能够极大地提高估计的精度；它可以对胎龄、性别、产次等其他协变量进行建模，从而能在一个模型中使用全部数据，获得样本量较小分组的分布曲线的稳健估计[16]。中国新生儿协作网、英国、印度等[16-18]利用广义可加模型(GAMLSS)进行各地方不同胎龄别出生体重绘制。
本研究分析数据显示，广东省双胞胎2014年平均胎龄为(36.6±0.0)周，2015年为(36.4±0.0)周，2016年降至(36.2±0.0)周；2014—2016年平均出生体重由(2 448±3)g降至(2 403±2.9)g，随着时间的推移，相同胎龄的双胞胎平均出生体重明显的下降。2014年双胞胎早产儿出生发生率是40.5%而2016 年是45.6%，平均胎龄减少和双胞胎早产率的增加可能归因于在早期妊娠改进分娩期生存状况、妊娠早期产科干预和辅助生殖技术增加。双胎类型中分双卵双胎及单卵双胎，胎盘绒毛膜性对新生儿各方面发育的影响比较大，因此，对于双胎妊娠，胎盘绒毛膜性应在研究范围内[19]。然而，中国范围内尚缺乏对双胎进行分类的胎龄别出生体重曲线研究，双胎妊娠中，同卵双生及异卵双生出生体重差异性较大[20]，因此，有必要对双胞胎进行分组分析，确定不同的胎龄别出生体重曲线。印度有研究表明，单卵双生平均出生体重2 054 g，双卵双生平均出生体重为2 138 g，双卵双生婴儿出生体重重于单卵双生[18]。本研究中，双卵双胎婴儿平均出生体重比单卵双胎婴儿重63 g。比利时双生子研究也同样得出，双卵双胎中的男婴平均出生体重比单卵双胎中的男婴重78 g。本文进一步分析得出，双卵双胎中的男婴平均出生体重比单卵双胎中的男婴重79 g，双卵双胎中的女婴平均出生体重比单卵双胎中的女婴重45 g相同胎龄，双卵双胎男婴平均出生体重比单卵双胎男婴重约11～552 g,而相同胎龄的双卵双生女婴比单卵双生女婴重约8～332 g。成因考虑是与双卵双生相比，单卵双生双胞胎胎盘间存在血管吻合，分享同一胎盘内的营养物质[19]；因此，体重不及双卵双胎的婴儿。单卵双胎新生儿低出生体重率高于双卵双胎，国内外研究均显示，单卵双胎围产期不良妊娠结局均比双卵双胎要高[21]。
美国的双胎妊娠研究表明，不同于单胎妊娠，双胎妊娠体重增长最快在32～34周[19]。到目前为止，国内外双胎体重增长速率研究较少，Ruth等[22]研究表明双胎体重增长最快在32～36周，每周约156 g。从本研究的胎龄别出生体重百分位数看出，双卵双胎男婴、双卵双胎女婴、单卵双胎男婴及单卵双胎女婴儿平均出生体重增长最快分别在35周≤～<36周、34周≤～<35周、32周≤～<33周及36周≤～<37周，数值约为197～208 g,这提示对于双胎妊娠孕产妇，确定双胎类型，不同孕周胎儿体重增长情况可作为监测妊娠宫内发育情况、营养状况的指标之一。
本研究存在一定的局限性。第一，横断面出生体重数据不能完全反映纵向宫内胎儿生长发育情况；过早出生的婴儿的出生体重可能会受到导致早产的病理过程的影响，因此可能与在子宫内发育状况不同；有学者[23]认为，早产儿应该使用超声估计胎儿体重而不是出生体重百分比图进行评估，因为早产新生儿受胎儿生长限制的影响，出生体重不同于足月婴儿。然而，澳大利亚超声医学协会[24]的立场是：“没有已经达到了准确计算胎儿体重的方法，使我们能够推荐使用。”在这种情况下，本研究提出的基于人群的广东省双胞胎出生体重百分位数图表，为临床医师的预后评估提供了宝贵的参考。第二，出生证系统信息覆盖了各个地市不同医院出生的婴幼儿，在对孕妇孕周估计方面可能会有偏倚。但鉴于本研究基于人群，样本量大，能一定程度上降低统计偏倚。下一步将在本研究基础上，将出生体重的影响因素纳入研究范围之内，更好地完善符合我国国情的双胞胎出生体重标准。
综上所述，以不同孕周新生儿出生体重为基础建立的生长曲线及百分位值，是检测胎儿存在宫内生长不良及高风险的有效工具[10]。因此，建立适用于广东省地区的双胎胎龄别出生体重百分位数曲线具有现实意义，同时也为临床医生客观分析胎儿生长发育趋势提供重要的依据。
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