早产儿肠外营养相关性胆汁淤积症的防治进展

胆汁淤积症是指各种原因造成胆汁合成、分泌和排泄障碍。新生儿胆汁淤积的发生率1/2500，早产儿胆汁淤积的发生率比足月儿明显升高，在极低出生体重儿(出生体重<1500g)中，胆汁淤积的发生率可达18%～24%[1]，而其中绝大多数为肠外营养相关性胆汁淤积症(parenteral nutrition associated cholestasis，PNAC)。早产儿因胃肠道发育不完善或合并其他疾病，需要部分或完全的肠外营养(parenteral nutrition，PN)支持，其并发症PNAC最为常见。PNAC定义如下：①PN持续时间≥14 d；② 临床出现皮肤黄疸持续不退或加重、黄疸颜色暗、大便颜色变浅等表现。实验室检查：总胆红素≤5 mg/dL(85.5 mol/L)时直接胆红素≥1.0 mg/dL(17.1 mol/L)；或总胆红素>5 mg/dL(85.5 μmol/L)时直接胆红素≥总胆红素的20%，除外其他原因引起的黄疸及肝功能损伤，如病毒性肝炎、遗传代谢病等，可伴或不伴肝功能异常[2]。

PNAC的危险因素主要分为个体因素和营养液相关的危险因素两大方面，个体因素包括早产、低出生体重儿、小于胎龄儿、延迟喂养、药物毒副作用和感染；营养液相关的危险因素有长时间的静脉营养、持续PN输注、脂肪乳剂种类及用量、氨基酸组成及用量、碳水化合物用量以及金属元素的影响[3]。PNAC如未早期干预，可进一步进展为胆汁淤积性肝硬化、肝功能衰竭。因此，PNAC的早期预防和治疗对于早产儿来说极为重要。本文就早产儿PNAC危险因素相应的预防和治疗进行综述。

一、预防

1、个体因素的预防

(1)避免早产尽可能延长胎龄：早产儿胆汁淤积发生率与其早产的程度密切相关。与足月儿相比，早产儿处理胆汁酸效率低下、肝脏摄取和合成胆汁酸盐功能不足、肝肠循环减少，导致胆汁淤滞，早产儿总胆汁酸盐量少更容易受到毒性。研究发现[4]出生体重越小其PNAC的发生率越高，PNAC发生的比值比(OR)在出生体重<500 g的早产儿为30.7，出生500～749 g的早产儿为13.1，出生体重750～999 g的早产儿为8.2，出生体重1 000～1 499 g的早产儿为2.8。因此避免早产尽可能延长胎龄可有效的降低PNAC的发生率。

(2)缩短禁食时间早期肠内喂养：大量研究表明早产儿禁食时间越长其PNAC的发生率越高，其原因在于早产儿早期缺乏肠内营养导致胃肠激素分泌减少，胆汁流动减少。进一步加重了早产儿肝脏功能的不成熟。限制肠内营养将损害小肠的完整性，导致细菌异位和败血症。这对于尚未成熟的肝脏来说，又增加了其额外的毒性。早期肠内喂养指在出生后早期(48～72 h内)进行喂养。早期肠内喂养可以使肝胆系统正常运转、增加胆汁代谢、保持肠道的完整性、促进良性的免疫应答、减少细菌易位，是预防早产儿胆汁淤积的重要途径。一项多中心的随机对照试验[5]纳入胎龄<35周的新生儿404人，随机分为早期喂养组(生后2 d开奶)202人，和晚期喂养组(生后6 d开奶)202人，结果显示早期喂养组胆汁淤积的发生率更低，达到全肠内喂养的时间更短，静脉营养应用时间更少。国内类似的研究[6]也证实早期喂养可降低极早产儿PNAC的发病率。因此缩短禁食时间尽早开始肠内喂养，给予非营养性吸吮、肠内营养耐受后逐渐加量至全肠道喂养是预防早产儿发生胆汁淤积最有效的方法。

(3)预防药物性胆汁淤积:新生儿重症监护室常用的某些药物与胆汁淤积相关。目前报道有大扶康、头孢曲松以及类固醇激素。Bhat[7]等人发现，在极低出生体重儿中，适当降低大扶康的使用频率可降低胆汁淤积的发生率及严重程度，且真菌感染的发生率未明显增加。头孢曲松被证实是新生儿高胆红素血症发生的危险因素且导致新生儿胆汁泥沙样沉积。研究发现头孢曲松可与胆红素竞争性的与白蛋白结合，且其与白蛋白的亲和力更高，使得血液中游离胆红素增加，从而导致胆汁淤积[8]。头孢曲松与白蛋白结合是可逆的，因此，尽量减少头孢曲松的浓度及使用时间，可一定程度预防和减轻胆汁淤积的发生。Steinbach等人[9]纳入122例新生儿，结果提示新生儿生后28 d内使用类固醇激素是发生胆汁淤积的危险因素，关于类固醇使用与胆汁淤积发生的相关性，目前报道较少，且样本量小，仍需大样本多中心的研究证实。

(4)预防感染：先天性或围产期感染是早产儿胆汁淤积发生的危险因素。早产儿本身抵抗力差且住院时间长，是最容易发生感染的人群之一。Lane等人[10]发现某些病原，特别是革兰阴性肺炎链球菌和念珠菌与胆汁淤积的发生密切相关，此外CMV病毒、TORCH病毒、乙肝病毒、微小病毒B19、腺病毒、埃可病毒也可导致胆汁淤积和病毒性肝炎。感染后细菌及病毒过度增长导致肠道屏障功能受损、肠道菌群改变，更容易吸收小分子物质，从而激发炎症瀑布反应造成肝损伤，影响胆汁排泄，加重胆汁淤积[11]。Robinson等人[12]分析胆汁淤积的危险因素，结果显示胆汁淤积组与非胆汁淤积组败血症的发生率分别为80%和34%，差异有统计学意义。因此减少和控制感染的发生，可以有效降低早产儿胆汁淤积的发生率。

2、PN相关的危险因素的预防

(1)间断PN输注：间断PN输注通常定义为全天静脉营养在一天中间断输注而非24 h持续输注。该方法更有益于蛋白质合成，能减少持续PN输注出现的肝损害和胆汁淤积[13]，间断PN输注更符合人体的生理节律，促进胆汁流动。Jensen AR[14]等人回顾性研究膈疝患者，表明间断PN输注组比持续PN输注组胆红素水平低，差异有统计学意义。美国2013年报道新生儿外科术后采用间断PN输注可减缓胆红素上升，降低结合胆红素水平及黄疸持续时间[15]。早产儿营养储备不足，间断PN输注有发生低血糖和其他代谢紊乱的风险。间断PN输注尚未被广泛接受，尤其是早产儿，仍需大量研究为今后临床应用提供依据。

(2)使用鱼油脂肪乳剂：近年来关于脂肪乳在PNAC发病机制中的作用成为研究热点，大豆油是美国最常用的静脉脂肪乳剂。研究显示使用鱼油脂肪乳剂代替大豆油可降低PNAC的发生，鱼油脂肪乳中的ω-3脂肪酸有抗氧化作用，其代谢产生的DHA和EPA对肝脏有保护作用[16]。鱼油在早产儿中是否适用，Angsten等[17]研究表明胎龄23周至27周的早产儿使用鱼油脂肪乳剂是安全的，且出生体重500 g～1249 g的新生儿可从生后第1天开始静脉使用鱼油脂肪乳剂。目前推荐的第3代混合脂肪乳剂(SMOF)，包括30%大豆油、30%中链甘油三酯、25%橄榄油及15%鱼油较为安全且提供更均衡的脂肪酸配比，但其对早产儿远期影响尚有待进一步研究。

(3)减少脂肪乳的用量：脂肪乳的用量与胆汁淤积的发生相关，原因在于植物油中的植物甾醇可激活枯氏细胞炎症反应、抑制固醇转运蛋白功能，降低胆汁流动，引发肝损伤。一项前瞻性队列研究[18]比较使用不同剂量的大豆脂肪乳PNAC的发生率，一组新生儿接受小剂量(1 g/kg)的大豆脂肪乳，另一组接受标准剂量(2～3 g/kg)大豆脂肪乳，PNAC的发生率分别为22%和43%(P<0.002)，提示低剂量的脂肪乳可降低PNAC的发生率。2014年Levit等[19]纳入胎龄≤29周早产儿，比较低剂量脂肪乳(1 g/Kg*d大豆油)与标准剂量脂肪乳(3 g/Kg*d大豆油)，发现两组新生儿胆汁淤积的发生率无统计学差异(69%比63%，P=0.45)。脂肪乳是大脑发育及认知形成的重要物质，且其提供能量高，降低脂肪乳剂量对新生儿发育的远期预后和安全性有待研究。需要高质量、前瞻性、随机对照试验比较不同剂量的脂肪乳剂对神经发育的影响。

(4)氨基酸的影响：研究表明PN中氨基酸的累计用量与PNAC的发生正相关，而非氨基酸的起始浓度和每日增加的速度[20]。某些氨基酸具有肝毒性，如蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，而另外一些氨基酸如谷氨酰胺和牛磺酸对肝脏有保护作用，因此静脉营养液中蛋氨酸和芳香族氨基酸的含量低，而牛磺酸的的含量高[21]。推荐静脉营养液中添加谷氨酰胺，有利于细胞代谢，减轻或推迟PNAC的发生[22]。牛磺酸是新生儿必须氨基酸，可以结合胆汁酸，并增加胆汁流动，Spencer等人[21]研究发现给新生儿补充牛磺酸有降低结合胆红素水平趋势。

(5)减少碳水化合物用量：Nayrouz等人[23]多因素回归分析胎龄>34周新生儿PNAC危险因素，研究显示高碳水化合物是PNAC的独立危险因素，其机制可能与高碳水化会导致体内二氧化碳含量增加，影响肝胆代谢有关，但具体机制尚不明确。加拿大一所 NICU也得出相同的结论[3]。因此适当减少碳水化合物用量，可降低PNAC的发生。

(6)严格控制铝元素含量：铝为人体不需要的微量元素，而PN液中铝污染的问题一直存在。Alemmari等人[24]在动物模型中发现PN中铝元素的含量与PNAC的发生率正相关，慢性铝负荷致肝组织铝含量明显增高，肝细胞出现空泡变性、颗粒变性和点状坏死，使转氨酶及胆汁酸浓度增高，导致胆汁淤积。美国临床医师协会规定成人PN液中铝含量不得超过2 μg/Kg*d，但对于总体积较小的婴儿PN液该要求无法达到，有研究[25]显示婴儿PN液中铝含量在10～60 μg/kg*d较成人明显升高，而婴儿代谢铝的能力较差，因此密切监测婴儿PN液中铝含量并严格控制可降低PNAC的发生。

(7)缩短静脉营养时间：早产儿因胃肠道发育不完善或合并其他疾病，在出生后很长一段时间内需要部分或完全的静脉营养支持。静脉营养应用时间越长其PNAC的发生率越高。Christensen等[4]研究显示PN应用14～28 d早产儿PNAC的发生率为14%(125/894)，PN应用29～56 d PNAC的发生率为43%(164/382)，PN应用57～100 d PNAC的发生率为72%(68/94)，PN应用超过100天PNAC的发生率为86%(12/14)，因此尽可能的缩短静脉营养的时间可明显降低PANC的发生率。

二、治疗

1、熊去氧胆酸

熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)是目前NICU治疗新生儿胆汁淤积的一线药物。熊去氧胆酸其肝毒性较内源性胆汁酸低且亲水性更强，是无需代谢的胆汁酸，通过增加胆汁流动改善胆汁酸的肠肝循环，并且不产生毒性。推荐剂量为10～30 mg·kg-1·d-1，分 2 次口服。Simic等[26]回顾性分析56例新生儿，提示使用熊去氧胆酸的新生儿更晚发生胆汁淤积，且胆汁淤积的症状较轻，表明熊去氧胆酸治疗胆汁淤积有效。但近期一项[27]关于熊去氧胆酸治疗胆汁淤积的大型回顾性研究表明治疗组与未治疗组结局无明显差异，即熊去氧胆酸无明显疗效，但该研究的局限性在于，治疗组均为体重更小、胎龄更小的早产儿。目前关于熊去氧胆酸治疗极早儿的胆汁淤积的研究较少，仍需进一步研究。

2、S-腺苷蛋氨酸( SAMe)

SAMe是蛋氨酸和三磷酸腺苷在腺苷蛋氨酸酶的作用下产生的一种天然化合物，它在体内对转甲基和转巯基起着关键作用，增加细胞膜磷脂的合成；同时通过增强Na+-K+-ATP酶的活性，改善膜通透性，促进胆汁酸的转运，增加胆盐的摄取和排泄，补充谷胱甘肽以保护肝脏的解毒能力，改善胆汁淤积。推荐剂量100 mg·d-1，静脉滴注。在小鼠动物模型中[28]发现SAMe应用于胆汁淤积的小鼠，可以增加胆汁流动，降低血清总胆汁酸水平。Li等人[29]给予确诊胆汁淤积患者应用SAMe，给药后3周患者血清TB、ALT、AST、γ-GT均较给药前明显降低，至第4周恢复正常，表明SAMe可以使胆汁淤积减退，肝功能改善。一项随机对照实验[30]纳入85例应用静脉营养极低出生体重儿，随机分为对照组和观察组，观察组入院即开始应用SAMe(思美泰)100 mg·d-1，连用 7 d，两组患儿分别在日龄1 d及14 d时检测血清肝功能指标，结果观察组的血清TBA、DBil、ALP水平均较对照组低，差异有统计学意义。结果表明SAMe可降低极低出生体重儿静脉营养相关胆汁淤积的发生率，减少住院天数，未观察到药物不良反应。

3、胆囊收缩素

胆囊收缩素在餐后自然分泌，有促进肝内胆管流动及胆囊排空的作用。长期禁食及接受静脉营养者，缩胆囊素分泌受到抑制，使胆道系统内胆汁流速减慢，胆汁在胆管内滞留而致淤积。慕海峰等[31]在白兔动物模型中发现，静脉营养组比静脉营养+胆囊收缩素组，胆红素及胆固醇的水平高，提示胆囊收缩素对降低胆汁淤积的发生有一定意义。但与之结论不同，一项多中心随机对照试验[32]纳入243名新生儿比较胆囊收缩素与生理盐水对胆汁淤积的影响，结果发现两组总胆红素水平、达全肠内营养的时间、败血症的发生率以及死亡率均无统计学差异。因此目前尚不推荐早产儿胆汁淤积应用胆囊收缩素。

4、外科治疗

对于内科药物治疗无效的患儿，需外科治疗或肝移植，以减轻症状、维持生命。

综上所述，目前针对PNAC尚无特效治疗，大多数PNAC患儿都可在停止静脉营养后，经口喂养而逐渐缓解，但也有部分患儿不能自行缓解且进行性加重，因此早期预防、及时发现、治疗及综合管理是我们临床工作者早期控制早产儿PNAC发展的关键。

参考文献

1 Alkharfy TM,Ba-Abbad R,Hadi A,et al.Total parenteral nutrition-associated cholestasis and risk factors in preterm infants.Saudi J Gastroentero,2014,20:293-296.

2 Costa S,Maggio L,Sindico P,et al.Preterm small for gestational age infants are not at higher risk for parenteral nutrition-associated cholestasis.J Pediatr,2010,156:575-579.

3 Jolindahel K,Ferretti E,Montiveros C,et al.Parenteral nutrition-induced cholestasis in neonates:where does the problem lie? Gastroenterol Res Pract,2013,11:163632.

4 Christensen RD,Henry E,Wiedmeier SE,et al.Identifying patients,on the first day of life,at high-risk of developing parenteral nutrition-associated liver disease.J Perinatol,2007,27:284-290.

5 Leaf A,Dorling J,Kempley S,et al.Early or delayed enteral feeding for preterm growth-restricted infants:a randomized trial.J Clin Neonatol,2013,129:e1260.

6 陈蓓,苏萍,韩进天,等.极早早产儿早期持续鼻饲输注喂养预防早产儿喂养不耐受.中国医学创新,2012,09:5-7.

7 Bhat V,Fojas M,Saslow JG,et al.Twice-weekly fluconazole prophylaxis in premature infants:Association with cholestasis.Pediatr Int,2011,53:475-479.

8 Choi YY,Yun HJ,Su MC,et al.Gallbladder pseudolithiasis caused by ceftriaxone in young adult.J Korean Surg Soc,2011,81:423-6.

9 Steinbach M,Clark RH,Kelleher AS,et al.Demographic and nutritional factors associated with prolonged cholestatic jaundice in the premature infant.J Perinatol,2008,28:129-135.

10 Lane E,Murray KF.Neonatal Cholestasis.Pediatr Clin N Am,2017,64:621-639.

11 Lee WS,Sokol RJ.Intestinal Microbiota,Lipids,and the Pathogenesis of Intestinal Failure?Associated Liver Disease.J Pediatr,2015,167:519-526.

12 Robinson DT,Ehrenkranz RA.Parenteral nutrition-associated cholestasis in small for gestational age infants.J Pediatr,2008,152:59-62.

13 Gonzalez KW,Weaver KL,Biondo DJ,et al.Cycling parenteral nutrition in a neonatal surgical patient:An argument for increased utilization.J Pediatr Surg Case Rep,2017,16:1-4.

14 Jensen AR,Goldin AB,Koopmeiners JS,et al.The association of cyclic parenteral nutrition and decreased incidence of cholestatic liver disease in patients with gastroschisis.J Pediatr Surg,2009,44:183-9.

15 Nghiem-Rao TH,Cassidy LD,Polzin EM,et al.Risks and Benefits of Prophylactic Cyclic Parenteral Nutrition in Surgical Neonates.Nutr Clin Pract,2013,28:745-752.

16 Fell GL,Cho BS,Pan A,et al.A Comparison of Fish Oil Sources for Parenteral Lipid Emulsions in a Murine Model.Jpen-Parenter Enterl Nutr,2016,41:181-187.

17 Angsten G,Finkel Y,Lucas S,et al.Improved outcome in neonatal short bowel syndrome using parenteral fish oil in combination with ω-6/9 lipid emulsions.Jpen-Parenter Enter,2012,36:587-595.

18 Sanchez SE,Braun LP,Mercer LD,et al.The effect of lipid restriction on the prevention of parenteral nutrition-associated cholestasis in surgical infants.J Pediatr Surg,2013,48:573-578.

19 Levit OL,Calkins KL,Gibson LC,et al.Low-Dose Intravenous Soybean Oil Emulsion for Prevention of Cholestasis in Preterm Neonates.Jpen J Parenter Enteral Nutr,2016,40:374-382

20 Rangel SJ,Calkins CM,Cowles RA,et al.Parenteral nutrition-associated cholestasis:an American Pediatric Surgical Association Outcomes and Clinical Trials Committee systematic review.J Pediatr Surg,2012,47:225-40.

21 Spencer AU,Yu S,Tracy TF,et al.Parenteral Nutrition-Associated Cholestasis in Neonates:Multivariate Analysis of the Potential Protective Effect of Taurine.Jpen J Parenter Enteral Nutr,2005,29:337.

22 Kadrofske MM,Parimi PS,Gruca LL,et al.Effect of intravenous amino acids on glutamine and protein kinetics in low-birth-weight preterm infants during the immediate neonatal period.Am J Physiol Endocrinol Metab,2006,290:E622-30.

23 Nayrouz M,Amin S.Cumulative Amount of Intravenous Lipid Intake and Parenteral Nutrition-Associated Cholestasis in Neonates with Gastrointestinal Surgical Disorders.Am J Perinat,2014,31:419-424.

24 Alemmari A,Miller GG,Bertolo RF,et al.Reduced aluminum contamination decreases parenteral nutrition associated liver injury.J Pediatr Surg,2012,47:889-894.

25 Poole RL,Hintz SR,Mackenzie NI,et al.Aluminum exposure from pediatric parenteral nutrition:meeting the new FDA regulation.Jpen J Parenter Enteral Nutr,2008,32:242.

26 Simic D,Milojevic I,Bogicevic D,et al.Preventive effect of ursodeoxycholic acid on parenteral nutrition-associated liver disease in infants.Srp Ark Celok Lek,2014,142:184-188.

27 Thibault M,Mcmahon J,Faubert G,et al.Parenteral nutrition-associated liver disease:a retrospective study of ursodeoxycholic acid use in neonates.J Pediatr Pharmacol,2014,19:42-48.

28 Zhang H,Ning LI,Liu F,et al.S-Adenosyl-L-Methionine prevents total parenteral nutrition-induced cholestasis in rats.Parenteral & Enteral Nutrition,2000.

29 Li N,Zhang H,Wang S,et al.Laboratory investigation and clinical application of S-adenosyl-L-methionine in the treatment of cholestasis after total parenteral nutrition.国际肝胆胰杂志(英文),2002,40:407.

30 李世芳,赵淑艳,张环,等.S-腺苷蛋氨酸对极低出生体重儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的防治作用.中国实用医药,2012,07:30-31.

31 慕海峰,郑宇,刘立人.胆囊收缩素对肠外营养期间胆汁淤积预防作用的实验研究.哈尔滨医药,2002,10-11.

32 Teitelbaum DH,Jr TT,Aouthmany MM,et al.Use of cholecystokinin-octapeptide for the prevention of parenteral nutrition-associated cholestasis.Pediatr,2005,115:1332-1340.