胎儿脑室增宽是产前超声检查中常见的胎儿颅脑内异常表现之一。正常脑脊液是由侧脑室内的脉络丛产生，脑脊液经室间孔流入第三脑室，再经中脑导水管流入第四脑室，并经第四脑室的正中孔和外侧孔流入脑和脊髓的蛛网膜下腔，最后经矢状窦旁的蛛网膜颗粒将脑脊液回渗到上矢状窦，使脑脊液回流至静脉系统。当脑脊液产生过多，或循环通路受阻，均可造成侧脑室扩张。其病因可能为脑发育异常、脑损伤、脑脊液分泌过多、染色体异常、病毒感染等。在检查侧脑室宽度的原因和伴随异常时，核磁共振检查(Nuclear Magnetic Resonance Imaging, MRI)优于超声,这种优越性在妊娠晚期尤为明显，本文旨在分析经超声诊断侧脑室增宽(isolated ventriculomegaly, IVM)并行核磁检查确诊的157例胎儿的染色体情况及妊娠结局。
对象与方法
一、对象
2014年3月—2017年3月于北京大学第三医院或其他医院经彩超发现侧脑室增宽在北京大学第三医院行核磁检查的157例单胎妊娠病例，按照侧脑室增宽程度分为轻度98例(10≤～<12 mm)、中度50例(12≤～<15 mm)、重度9例(≥15 mm)三组。失访患者43例，其中轻度组27例,中度组15例，重度组1例。除失访患者外，所有孕妇均否认孕期放射物接触史及孕期禁用药物应用史。
二、方法
凡B超诊断侧脑室增宽患者，征得患者同意，并签署核磁检查同意书后行核磁检查。颅内其他异常包括胼胝体缺如、前脑无裂畸形、双侧小脑体积不对称、室管膜囊肿、大脑大池、Dandy walker变异、第四脑室与后方相通，小脑蚓部缺如、双侧脑实质萎缩，软化形成，部分穿通畸形、双侧颞叶对称性高信号影等。经核磁确诊侧脑室增宽患者，征得患者及家属同意，通过羊膜腔穿刺或脐静脉血穿刺行染色体核型分析和单核苷酸多态性微阵列(SNP-array)检查。电话随访其是否继续妊娠及分娩后儿童发育状况，如运动能力、语言能力、社交能力等。随访儿童年龄在0.5～3.0岁间。
1.诊断标准：侧脑室增宽时最先表现为其后角增宽，国内外学者通常以超声检查下胎儿颅顶切面侧脑室横径的宽度为测量值，遂将侧脑室增宽分为轻度(10 mm≤～<12 mm)、中度(12 mm≤～<15 mm)和重度(≥15 mm)[1]。
2.统计学处理：应用SPSS13.0软件进行统计分析。率的比较采用χ2检验或确切概率法，关联性分析采用列联系数，检验水准α=0.05。
结 果
157例患者合并颅内其他异常率为35.0%(55/157)，其中轻度组异常率为23.5%(23/98)，中度组为52.0%(26/50)，重度组为66.7%(6/9)，组间差异有统计学意义。且随着侧脑室宽度的增加，合并颅内其他异常的风险增高(Contingency Coefficient=0.3，P<0.0001)。见表1。
157例患者中有43例失访，总体失访率27.4%；其中轻度组失访27例,中度组失访15例，重度组失访1例。随访114例患者中有90例分娩，24例引产。三组患者引产率比较，差异有统计学意义；且随着侧脑室宽度的增加，引产率明显增高(Contingency Coefficient=0.3，P=0.01)。90例已分娩患者，三组患者新生儿预后无明显差异。见图1、表1。
59例患者行产前诊断，发现染色体异常患者3例，核型正常，但为微缺失和微重复异常，分别为SNP：46,XN,del(19)(p13.3p13.2)(2.1Mb)；46,XN,del(17) (p13.3p13.2) (4Mb)；46,XN,del(4)(q21.23q22.23)(10.9Mb)，异常率5.1%(3/59)，4例染色体多态：46,XY,inv(9)(p11q12)；46,XY,14pstk+；46,XY,inv(9)(p11q12)；46,XX,15pstk+。见表2。
表1 不同侧脑室增宽程度合并颅内异常情况及妊娠结局统计分析
Table 1 Information about different degrees of ventriculomegaly combined with other encephalic malformation and pregnancy outcomes
IVMwidth(mm)MRICombinationwithotherencephalicmalformation∗[n(%)]Follow-upInducedlabor∗[n(%)]DeliveryNeonatalabnormaldevelopment[n(%)]10≤～<129823(23.5)719(12.7)622(3.2) 12≤～<155026(52.0)3511(31.4)243(12.5)≥15 96(66.7)84(50.0)41(25.0)
Note:Compared within groups，*P<0.05
图1 患者随访情况及妊娠结局一览表
Figure 1 Patient follow-up and pregnancy outcome
表2 染色体异常及分娩后异常儿童一览表
Table 2 List of abnormal karyotype and neonatal development after delivery
IVMMRIreportGeneticcounselingFollow-upMildgroup1.Leftventricle1.0cm.Undone1yearand10monthsold,cannotspeakanyword,athleticabilityisnormal.2.Rightventricle1.1cm,leftventricle1.0cm.SNP:46,XN,del(NO.19)(p13.3p13.2)(2.1Mb)1yearand4monthsold,cannotwalk,cannotspeakanywordsexceptmum.3.Leftventricle1.12cm,rightventricle0.7cm.karyotype:46,XY,inv(9)(p11q12)6monthsold,welldeveloped.4.Cerebellarvermisdysplasia,posteriorcranialfossabroadening,longT2signal,thecerebellumisobviouslyelevated,tentoriumcerebelliobviouslylifted,leftventri-cle0.8cm,rightventricle1.0cm.karyotype:46,XY,14pstk+Inducedabortion.Moderategroup1.Leftventricle1.3cm,rightventricle0.7cm.karyotype:46,XY,inv(9)(p11q12)1.5yearsold,welldeveloped.2.Leftventricle1.3cm,rightventricle1.0cm.Normal1.5yearsold,congenitalheartdisease,can’tstandbyhimself,andcannotspeak.3.Cerebellarvermispartlydysplasia,posteriorcranialfossa1.3cm,leftventricle1.25cm,rightventricle1.26cm.NormalPrematuredeliveryat7monthsgestation,nowisdoingrehabilitationtrainingbecauseofcerebralpalsy.4.Flatgryus,bothsidethickcerebralcortex,whitemat-terhighsign,especiallyfrontallobe,leftventricle1.1cm,rightventricle1.2cm,callosumisnotclear.SNP:46,XN,del(NO.17)(p13.3p13.2)(4Mb)Inducedabortion.5.Leftventricle1.3cm,rightventricle1.2cm,posteriorcra-nialfossabroadening,Quasi-circularlongT2signalontheleftside,tentoriumcerebellilifted,inferiorvermisrough.karyotype:46,XY,14pstk+SNP:46,XN,del(NO.4)(q21.23q22.23)(10.9Mb)Inducedabortion.6.Leftventricle1.25cm,rightventricle1.05cm,cavityofseptumpellucidumenlargedUndone6monthsold,hearingscreeningfailedinbothears,readytoinstallcochleaprosthesis,deafnessgenescreeningwithoutabnormal,consideringsensorineuraldeafness,eyeproximity.SeveregroupLeftventricle1.5cm,rightventricle1.1cm,posteriorcranialfossa1.1cm46,XX,15pstk+2yearsold,poorinfantdevelopment.
讨 论
侧脑室是大脑的重要结构之一，其大小体现了脑神经细胞的增长情况，反映了脑容积的多少。孕12周后，随着神经元和神经胶质细胞的快速增殖，胎儿脑实质逐渐增加，侧脑室逐渐由大变小，至孕34周，侧脑室的变化相对缓慢，直到足月出生时，侧脑室达到常规所见的大小和形状。胎儿期侧脑室大小的评价与诊断涉及胎儿的存留，新生儿期侧脑室大小的评价可估测神经发育的预后。Gat等[2]发现核磁能够额外发现15.3%异常，Pagani等[3]报道11.2%的疑似侧脑室增宽病例可以在产后核磁检查中发现中枢神经系统异常。因此，核磁评估侧脑室的大小具有重要临床意义。1988年Cardoza等[4]将侧脑室增宽定义为侧脑室宽度≥10 mm，而>15 mm为脑积水。1991年Heiserman等 [5]将胎儿侧脑室宽度正常值定义为(6.1±1.3) mm，高于3个标准差则诊断为侧脑室增宽。随着病例数的积累，一些学者研究发现[6-9]，大于12 mm的侧脑室畸形病例发生不良结局风险增高，而小于12 mm则预后相对较好。2009年Gaglioti等[6]将侧脑室增宽进一步分为轻度侧脑室增宽(10 mm≤～<12 mm)、中度侧脑室增宽(12 mm≤～<15 mm)和重度侧脑室增宽(≥15 mm)。2014年Chiu等[7]的研究继续沿用这种分类方法。本研究将侧脑室增宽程度按上述方法分为轻、中、重度，结果发现，三种不同程度侧脑室增宽合并颅内其他异常几率分别为23.5%、52.0%、66.7%，三组患者合并颅内其他异常几率比较，差异显著。Lam等[8]研究也发现，在所有宫内发现侧脑室增宽的胎儿中(包括未出生者)，重度侧脑室增宽合并其他异常者占79% (73/92)，而在轻度者为59% (159/268)。更有文献显示，重度侧脑室增宽者合并其他异常的概率(57%，16/28)是轻度者的(8%，9/119)7倍[9]。由此可见，随着侧脑室宽度的增加，合并颅内其他异常的几率呈明显上升趋势(Contingency Coefficient=0.3，P<0.0001)。与B超相比，核磁能够发现更多的颅内异常，故孕期B超发现侧脑室增宽患者，有必要进行核磁检查以进一步了解颅内情况，而且严重中枢神经系统疾病、染色体异常、感染或颅内畸形本身被认为是胎儿侧脑室增宽的主要原因[10]，产前发现的合并畸形的信息越多，越容易判断相应的遗传综合征，如超声发现侧脑室宽、短肢畸形、胸廓小及三叶草头形，可提示进行致死性侏儒II型；若胎儿患有同种免疫性血小板减少综合征，约10%～30%的病例会出现颅内出血及侧脑室增宽[11]。
本研究中59例患者行产前诊断，发现染色体异常患者3例，染色体核型正常，但为微缺失异常，SNP结果分别为:46,XN,del(19)(p13.3p13.2)(2.1Mb)； 46,XN,del(17) (p13.3p13.2) (4Mb)； 46,XN,del(4)(q21.23q22.23)(10.9Mb)。19号染色体微缺失患儿核磁结果提示右侧脑室宽1.1 cm，左侧脑室宽1.0 cm。胎儿分娩前1月彩超提示双侧脑室宽度降至0.8 cm，现1岁4月，可扶着走，语言能力推迟，仅会叫妈妈。 17号染色体微缺失患儿，核磁结果提示胎儿大脑脑回扁平，未见相应沟裂形成，双侧大脑皮层增厚，白质内信号增高，以额叶为著，双侧侧脑室增宽，左侧1.1 cm，右侧1.2 cm，双侧侧脑室前角呈平形状，胼胝体结构显示不清，可见多发轮辐状影向其集中，该胎儿最终于孕8月引产。 4号染色体微缺失患儿同时合并染色体多态：(46,XY,14pstk+)，核磁结果提示左侧脑室宽1.3 cm，右侧脑室宽1.2 cm，后颅窝增宽，偏左侧可见类圆形长T2信号影，小脑幕上抬，下蚓部毛躁。因缺失片段较大，该胎儿于孕8月引产。患者总体染色体异常率5.1%(不包括多态)。染色体多态性也称异态性，是指不同个体之间染色体结构和染色体着色强度存在恒定但属非病理学的细小差异，本研究中发现4例染色体多态，因无明确致病性，未纳入异常染色体数据。 Pagani等[3]报道的孤立性轻度侧脑室增宽患者染色体核型分析异常率4.7%，张志强等[12]报道的 44例侧脑室宽度10～15 mm的研究中提示9例(20.9%)存在染色体微缺失或微重复，褚楠等[13]报道的241例侧脑室增宽患儿中染色体检查结果接近(8.8%)与本研究结果接近。
157例患者中有43例失访，失访率27.4%。失访原因为更换电话号码、所留电话非患者本人，拒接电话或不愿回忆病情拒绝随访等。随访114例病人中90例分娩，24例引产。随着侧脑室宽度的增加，引产率明显增高。出生后新生儿预后无明显差异。
轻度组2例异常新生儿分别为：(1)1岁10月不会说话(不会叫爸、妈)，运动正常，未行染色体检查。(2)2岁，会说简单的单词，运动能力正常，生后1月复查MR提示侧脑室已恢复正常；该患儿染色体核型及SNP结果均未见异常。2例患者核磁结果均提示单侧脑室轻度增宽(1.0 cm)。Kutuk等[14]的一项平均随访周期为45.9月的调查提示，接近1/3的轻度侧脑室增宽患者会有明确的轻度运动发育迟缓。由此可知，轻度侧脑室增宽患儿仍应得到足够重视，即使染色体结果正常，仍有可能预后不良。
中度侧脑室增宽患者有3例患儿预后不良，分别为：(1)1.5岁，先天性心脏病，运动、语言能力差，不能独立站，不能叫爸妈。生后未复查侧脑室情况。母亲孕期核磁提示双侧侧脑室增宽(左侧1.3 cm，右侧1.0 cm)，染色体结果未见异常。(2)孕7个月早产，因脑瘫现在在做康复训练，孕期核磁结果提示小脑下蚓部似部分缺如，第四脑室与后方相通，后颅窝宽约1.3 cm，双侧侧脑室增宽，左侧1.25 cm，右侧1.26 cm。产后复查核磁侧脑室增宽情况无变化。该患者目前脑瘫原因可能为脑部结构异常，亦可能由早产缺氧等引起。(3)半岁，听力筛查两耳均未通过，现准备安装人工耳蜗，耳聋基因无异常，考虑感应神经性耳聋，眼距近。产前复查彩超侧脑室已正常。该患者听力异常可能与侧脑室增宽无直接联系，仅为个案。但李志华等[15]对143例孤立性轻度侧脑室增宽胎儿的研究中亦发现1例生后8月提示单侧耳聋患儿。
重度患者有1例预后不良，该患儿现2岁，家长诉发育较同龄儿慢，生后复查核磁提示侧脑室稍增宽，较之前好转。
Barzilay等[16]的研究表明，随着侧脑室宽度的增加，发生不良妊娠结局的风险增加。本研究提示，随着侧脑室宽度的增加，三组新生儿预后差异无统计学意义，这可能与重度侧脑室增宽患儿多合并严重颅内畸形或结构缺如有关，孕妇多于孕期选择引产，遂分娩后胎儿合并其他颅内异常少，预后相对较好，且分娩后病例数较少，结果可能存在一定偏倚。将染色体正常胎儿按侧脑室增宽程度进行比较后，差异仍无统计学意义，提示即使染色体结果正常，仍有可能分娩预后不良新生儿。
综上所述，孕期发现侧脑室增宽患者，建议行核磁检查，了解有无颅内严重畸形，及早进行临床干预。此外，即使是轻度侧脑室增宽，仍应建议患者完善遗传学检查，以便排除遗传综合征，评估预后。对于染色体正常的轻度侧脑室增宽胎儿，也应给予足够重视，严密观察，减少出生缺陷发生的风险。
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