LEEP术联合芪苓方剂治疗宫颈上皮内瘤变的疗效研究

宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是与宫颈癌密切相关的一组癌前病变，随着宫颈细胞学诊断的发展和阴道镜的广泛应用，CIN的诊断率明显上升[1]。病因学研究表明[2]，约90%CIN患者伴有人乳头状瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染，几乎所有宫颈癌病例(99%)与高危型HPV持续感染有关，然而由CIN逐渐演变成为宫颈癌需5～10年的时间，在这漫长的时间里，只要及时诊断并采取有效的措施就可阻断CIN疾病向宫颈癌的演变。对于CIN治疗，目前尚无特效药物，LEEP(loop electrosurgical excision procedure)手术已在国内外广泛应用于CIN病变，尤其是年轻CIN患者的治疗，并已得到认可，但术后并发症及部分病毒残留仍是临床治疗难题[3]。本研究旨在从祖国传统医学对CIN病变属于带下病湿热证型的认识角度出发[4]，以清热利湿法优化组方-芪苓方为基本药方，于LEEP术后辅助治疗，以期达到在切除病灶的同时有效抑制HPV，促进伤口创面愈合减少并发症发生，最终阻断CIN向宫颈癌的发展，为规范化治疗CIN提供临床资料及治疗依据。

资料与方法

一、一般资料

选择本院2015年10月—2017年10月间LEEP术后患者400例，年龄30～60岁，术前CIN I-II且HPV-DNA阳性高危型，中医辨证带下病湿热瘀滞型，排除合并急性盆腔炎，脑心肝肾、造血系统、免疫功能低下、精神病患者。将LEEP术后患者随机入芪苓方组、保妇康栓组、联合用药组、空白对照组。除外失访等其他原因共收集病例360例，其中芪苓方组95例，年龄35～59岁，平均年龄(42.1±7.8)岁，其中CINⅠ级35例、Ⅱ级60例；保妇康栓组94例，年龄30～60岁，平均年龄(40.8±5.4)岁，其中CINⅠ级30例、Ⅱ级64例；联合用药组92例，年龄35～58岁，平均年龄(43.8±4.4)岁，其中CINⅠ级28例、Ⅱ级64例；空白对照组79例，年龄32～55岁，平均年龄(40.1±7.8)岁，其中CINⅠ级37例、Ⅱ级42例；4组年龄、病理组织学分级等临床资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准。

二、方法

1.诊断标准：西医诊断标准参照《妇产科学》诊断标准[5]，中医诊断分型标准参照《中医病证诊断疗效标准》[6]有关带下病诊断、分型标准。

2.治疗方法：(1)芪苓方组。LEEP术后服用经验方芪苓方，方药组成包括黄芪35 g、生晒参15 g、土茯苓25 g,白花蛇草25 g、清半夏15 g、蒲公英15 g、半枝莲10 g;花椒6 g、三棱10 g、莪术10 g、鳖甲10 g。临证时根据兼证再行加减优化，每天1剂，温开水200 ml冲化调匀，分早晚两次饭后半小时温服，经期停服，连服3个月。(2)保妇康栓组。LEEP术后l周予以保妇康栓(海南碧凯药业有限公司生产)，l枚/次/天，置于阴道深部，睡前使用，经期停用，连用3个月。(3)联合用药组。芪苓方配合保妇康栓，用法及疗程同芪苓方组和保妇康栓组。(4)空白对照组。仅进行生殖道健康保健宣教，疗程同上述3组。

3.疗效判定：参照《妇科疾病诊断与疗效标准》[7]和《中药新药临床研究指导原则》[8]，LEEP术后3个月，观察宫颈感染，出血(﹥50 ml)、粘连等发生率，比较各组术后并发症差异。根据治疗前、LEEP术后1个月、3个月、6个月、12个月自觉带下症状、体征，HPV、宫颈细胞学(TCT)及病理检查结果，比较各组中医证候评分改善情况，改善率(%)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%；高危HPV-DNA清除[HPV总有效清除率=(HPV转阴例数+HPV好转例数)/治疗前HPV感染例数×100%]、宫颈TCT细胞学变化[TCT总有效恢复率=TCT恢复正常例数+TCT级别降低例数)/治疗前TCT异常例数×100%]及CIN转归[CIN总有效转归率=宫颈活检恢复正常例数+CIN级别降低例数)/治疗前CIN病例数×100%]等疗效。同时对药物过敏症状及血象、肝肾功能等进行安全性评价。

4.统计学处理：临床观测结束后，所有临床资料输入SPSS统计软件包，利用SPSS 17.0进行统计分析；计量资料结果均采用

表示，组间差异采用t检验；计数资料组间差异采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、各组LEEP术后并发症比较

LEEP术后3个月内常见并发症为宫颈感染、出血、肉芽生成及粘连。本研究中，联合用药组并发症发生率最低，其次为芪苓方组，两组均低于保妇康栓组及空白对照组；联合用药组、芪苓方组中宫颈感染、出血并发症发生率明显低于保妇康组和空白对照组，联合用药组分别与保妇康栓组、空白对照组比较，芪苓方剂组与保妇康栓组比较，差异均有统计学意义；但联合用药组与芪苓方组比较，差异无统计学意义。见表1。

二、各组LEEP术后中医证候改善情况比较

各组LEEP术后6个月中医证候积分均较治疗前有所改善，联合用药组改善率高于芪苓方组、保妇康栓组及空白对照组；其中联合用药组、芪苓方组与保妇康栓组、空白对照组比较，差异均有统计学意义；联合用药组与芪苓方组比较，差异无统计学意义。见表2。

Note: Combined drug group compared with Baofukang or blank control group，#P<0.05；Qinlin TCM group compared with Baofukang group,*P<0.05

Note: Combined drug group compared with Baofukang or blank control group, #P<0.05；Qinlin TCM group compared with Baofukang or blank control group,*P<0.05

三、各组LEEP术后HPV清除、TCT恢复、CIN转归情况比较

LEEP术后1年定期随访发现，各组高危型HPV-DNA感染、宫颈细胞学(TCT)异常、宫颈CIN等指标较术前均有改善，但联合用药组高危型HPV-DNA清除率、宫颈细胞学(TCT)、病理学CIN治疗有效率明显高于芪苓方剂组、保妇康栓组及空白对照组(由高到低排序：联合用药组>芪苓方剂组>保妇康栓组>空白对照组)，组间比较差异均有统计学意义。见表3。

Note: Combined drug group compared with Qinlin TCM, Baofukang and blank control group, #P<0.05；Qinlin TCM group compared with Baofukang group,*P<0.05

四、安全性观察

给药过程中，芪苓方剂组3例受试者在试验初期诉服药后出现胃部不适，但无恶心呕吐，无腹痛腹泻症状，建议受试者服用该汤剂后含服姜片症状可缓解。保妇康栓组5例患者外阴出现局部瘙痒、红肿、刺痛等刺激症状，自行缓解。各组治疗后血像、肝肾功能未见异常。

讨论

子宫颈癌是女性最常见的生殖道恶性肿瘤，发病呈年轻化和上升化趋势，据统计[9]，中国宫颈癌的发病率和死亡率占全世界的1/3, 成为一个重要的公共卫生问题。CIN是与宫颈癌密切相关的一组癌前病变，与高危型HPV持续感染明显相关。干扰素等药物对于CIN和HPV感染尚无明确和统一的治疗方案，有较明显的副作用，疗效待定，且费用昂贵。子宫切除术疗效确切，但年轻且有生育要求的妇女会丧失生育能力。目前，临床治疗CIN 以保留子宫即LEEP术为主，疗效虽然肯定，但宫颈病变呈多中心性，LEEP不能将子宫颈病灶完全切除，故有残留部分病灶可能。研究发现[10]，在LEEP之后进行全子宫切除或重复锥切的标本中，38.3%～57.1%的锥切后宫颈中残留不同程度的病变。宫颈病变呈多中心性，残留的宫颈中可能存在低负荷量的HPV病毒，文献报道[11]，术后仍有10%～20%患者呈HPV持续感染状态；另外LEEP术后并发症如创面感染、肉芽生长、出血、宫颈粘连等仍是临床关注的问题。因此，运用中医中药、辨证论治找出有效的中药，用于LEEP术后辅助治疗，消除残存HPV病毒，减少术后并发症及阻止CIN复发，具有十分重要的意义。

一、LEEP术后加味芪苓方剂治疗CIN I-II的可行性

CIN患者没有明显特异性体征，但大多有白带增多，血性白带，接触性出血等症状。祖国医学典籍中将有以上症状的CIN患者归入带下病诊治范畴，通过中医四诊的观察归纳，发现主要的中医辨证分型为湿热淤滞型，属于炎性带下病[12]。中医药界对CIN和HPV感染尚无明确和统一的治疗方案和药剂，既往文献中的报道多采用宫颈局部外敷粉散剂或栓剂治疗宫颈上皮内瘤变[13]，如栓剂、粉散剂、膜剂、油膏剂等，但疗效说法不一，其中部分剂型需患者多次往返医院上药治疗，而且外用剂均有作用时间短，作用范围窄，药物吸收较差，有药渣排出等一系列问题。本研究从祖国传统医学对CIN病变属于湿热证认识的角度出发，以清热利湿法优化组方-芪苓方为基本药方，临证时再根据兼证进行加减，于LEEP术后辅助治疗，以期消除病毒，减少术后并发症的发生，并与纯中药制剂保妇康栓为对照药，结果发现芪苓方组并发症感染、出血发生率明显低于保妇康栓组；芪苓方组中医证候改善率明显高于高于保妇康栓组；芪苓方组HPV清除率、宫颈细胞学(TCT)、病理学CIN治疗总有效率明显高于保妇康栓组；据此说明芪苓方组抗感染、提高中医证候改善率疗效明显优于保妇康栓组。该方从中医学整体观念出发，通过扶助人体正气，调理脏腑功能，驱除湿热瘀毒之邪，促进宫颈局部组织的修复、愈合，达到治愈疾病的目的，属于“外病内治”，与纯中药制剂保妇康栓为对照药，证实了其治疗CIN具有较好的疗效，为临床口服中药治疗CIN I-II级提供一条有效途径。给药过程中，芪苓方剂组仅有个别患者出现轻微胃部不适，且自行缓解；各组治疗后血像、肝肾功能未见异常，说明短期用药安全可靠，本剂型口服吸收快，使用方便，能提高患者依从性，更好地发挥疗效。

二、LEEP术后辅以芪苓方治疗CIN I-II的有效性

CIN的发生一方面是由于湿热毒邪对宫颈局部长期刺激所致，另一方面是由于机体正气亏虚，导致下元不足，易感外邪的关系[14]。因此，治疗宫颈上皮内瘤变应针对湿热毒邪瘀结为主，以除湿清热、解毒化瘀为主要治法，佐以益气扶正。本研究从扶正祛邪、利湿解毒、化瘀散结着手组方用药，研制出芪苓方为基本方，突破了传统的局部祛腐生肌治法的限制，体现了审因论治，治病求本的原则。芪苓方药组成：黄芪35g、生晒参15g、土茯苓25g,白花蛇草25g、清半夏15g、蒲公英15g、半枝莲10g;花椒6g、三棱10g、莪术10g、鳖甲10g。临证时根据兼证再行加减。

现代中医药理研究表明[15]，土茯苓、白花蛇舌草、半夏、花椒均有抗炎作用。其中土茯苓解毒除湿，白花蛇舌草清热利湿、解毒消肿，半夏燥湿化痰、消痞散结，半夏清热解毒、消肿止痛，花椒温中止痛、散寒除湿，杀虫，五药同用，清热除湿、解毒散结，寒温并用。石云等[16]用保妇康中药栓剂用于CIN患者LEEP术后治疗，其宫颈创面感染、出血、宫颈粘连率分别为7.1%、12.1%、15.5%，本研究结果依次为 7.5%、10.6%、7.5%,与文献报道基本一致。本研究联合用药组、芪苓方组宫颈创面感染、出血率明显低于保妇康组、空白对照组，差异比较均有统计学意义，但联合用药组与芪苓方组比较，差异无统计学意义。现代中医药药理亦发现[17]，黄芪、人参、土茯苓等均有提高机体免疫力作用。黄芪补气升阳、利尿消肿、托毒生肌；人参大补元气、益肺补脾、生津止渴，两药相伍，益气补血，扶助正气，祛邪外出，共为君药。邵芳芳[18]用保妇康中药栓剂用于LEEP术后研究结果显示，对中医征候改善率为56.0%，本研究保妇康栓组结果与文献报道相近。联合用药组、芪苓方组其带下症状等中医证侯改善率明显高于保妇康组、空白对照组，差异比较均有有统计学意义，但联合用药组与芪苓方组比较，差异无统计学意义。上述结果均表明，芪苓方本方已具有良好清热利湿、抗炎作用，不仅能使带下症状，小便短赤、腰腹坠胀、口苦咽干等全身证候症状明显改善，而且术后创面感染、结痂期脱落出血并发症明显降低，充分说明该方有较强的增加机体免疫力、抗炎效果。

有研究[19]证实，保妇康栓中莪术有抗HPV病毒作用，HPV感染清除率为53.0%；本研究结果为 73.4%，分析可能与LEEP手术中电热烧灼、消除了部分病毒有关。莪术行气止痛、消积散结，三棱破血行气、消积止痛，鳖甲滋阴清热、软坚散结，三药均有行散之功，活血散结之中用，鳖甲养阴清热，不致耗伤阴血，为佐使之。本方中在莪术的基础上，加味三棱、鳖甲，结果显示，LEEP术后1年定期随访发现，各组高危型HPV-DNA阳性率较术前减少，联合用药组高危型HPV-DNA清除率明显高于芪苓方组、保妇康栓组及空白对照组，且芪苓方组明显高于保妇康组，差异均有统计学意义。表明芪苓方中三棱、鳖甲具有更好的抗病毒作用，加用保妇康栓联合应用后，增加了其抗病毒效果。另有药理研究[20]证实，党参多糖表现出明显的抗肿瘤活性，黄芪通过刺激体内免疫细胞，提高机体抗肿瘤作用。方中人参大补元气、益肺补脾、生津止渴，黄芪补气升阳、利尿消肿，两药同用以益气健脾，调理脏腑功能，共为臣药。王珺[21]将CIN患者LEEP术后予以含有黄芪的加味完带汤口服中药内治，对照组为保妇康栓，分别于术后3个月、半年、1年观察两组的TCT、CIN转归情况，结果发现，两组术后TCT结果差异无统计学意义，CIN结果差异有统计学意义，治疗CIN的有效率为86.6%。本研究LEEP术后1年定期复查TCT细胞学、宫颈病理学，联合用药组TCT恢复、CIN转归总有效率分别为90.2%、93.5%，效果略优于上述研究结果。本研究资料中，联合用药组、芪苓方组其TCT恢复、CIN转归总有效率明显高于保妇康栓组，差异均有统计学意义，且联合用药组TCT恢复、CIN转归总有效率明显高于芪苓方组，差异均有统计学意义。说明党参多糖，黄芪具有明显的抗肿瘤作用，加用保妇康栓内外兼治，进一步增加了其清热利湿、活血化瘀效果。有报道[22]部分活血化瘀中药可抑制恶性血管增生，促进肿瘤的良性血管增生，而起到抗肿瘤的作用。

在给药过程中，芪苓方组仅个别患者出现轻微胃部不适，且自行缓解，各组治疗后血像、肝肾功能未见异常，说明短期用药安全可靠。诸药配伍，共奏扶正祛邪、利湿解毒、化瘀散结之功。从现代药理学研究来看，合理用药可通过抗肿瘤、抗病毒、消炎、增强机体免疫力等综合因素，消除诱发不典型增生的病因-HPV病毒，减缓和阻止病变发展，促使不典型增生向正常组织转化，从而阻断宫颈癌的发生。

三、结语

综上所述，芪苓方剂治疗CIN的总有效率和HPV感染清除率均优于保妇康栓组，无明显副作用，与保妇康栓联合应用后效果更佳，说明芪苓方剂治疗CIN疗效肯定，安全性高。加味芪苓方剂联合保妇康栓中药这一内外兼治，清热利湿方法能显著提高疗效；一方面发挥抗肿瘤、抗病毒、消炎的功效，改善宫颈局部炎症导致的充血、水肿、渗出，促进局部坏死组织脱落、吸收或排出，达到“祛邪”的目的；另一方面调节机体的免疫功能，增强免疫力，抑制病毒繁衍，从而全方位产生抗肿瘤、抗病毒、消炎、增强机体免疫力的作用，达到“扶正"的目的。芪苓方剂联合保妇康栓治疗宫颈病变有其科学依据，多药合用组成了治疗CIN的良方，值得进一步研究及推广应用。

1 郎景和.子宫颈癌预防的现代策略.中国医学科学院学报,2007,29:575-578.

2 张宁,刘笑梅.宫颈人乳头瘤病毒持续性感染的临床研究进展.国际生物医学工程杂志，2018,41:348-353.

3 Correnti M,Medina F,Cavazza ME,et al.Human papilloma virus (HPV) type distribution in cervical carcinoma,low-grade,and high-grade squamous intraepithelial lesions in Venezuelan women.Gynecol Oncol,2011,121:527-531.

4 于妍妍,金哲,黄文玲,等.中西医结合防治人乳头瘤病毒感染研究进展.北京中医药学,2012,31:555-560.

5 谢辛，苟文丽．妇产科学．第8版.北京:人民卫生出版社,2013:256-260.

6 张玉珍.中医妇科学．新2版.北京:中国中医药出版社,2014:95-108.

7 吕佩瑾,鲁永鲜.妇科疾病诊断与疗效标准.上海:上海中医药大学出版社,2006:268-271.

8 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则.北京:中国医药科技出版社,2002:371-375.

9 陈春林.中国宫颈癌临床诊疗与大数据.中国实用妇科与产科杂志,2018,34:25-29.

10 Ulrich D,Tamussino K,Petru E,et al.Conization of the Uterine Cervix:Does the Level of Gynecologist’s Training Predict Margin Status? Int J Gynecol Pathol,2012,31:382-386.

11 张蓉,张书燕,宋芳霞.LEEP治疗CIN后高危型HPV的变化及临床意义.吉林医学,2014,35:7398-7399.

12 宝璋.中医妇科学．第五版.上海:上海科学技术出版社,2002:111-116.

13 李娟,蔡勤华.中医药治疗宫颈人乳头瘤病毒感染的研究现状.光明中医,2014,30:368-369.

14 张蔚苓，胡国华，叶利群.中西医治疗宫颈人乳头瘤病毒感染研究概况.山东中医药大学学报,2014,38：190-192.

15 张鹏，赵启韬，杨培民．白花蛇草核苷体外抗肿瘤作用实验研究．时珍国医国药，2012，23：1901-1902.

16 石云,贺珊,赵健.保妇康栓促进宫颈环形电切除术后创面愈合疗效观察.中国实用妇科与产科杂志,2015，31：55-60.

17 张春梅．黄芪的现代药理研究及其临床应用．医学信息，2016，29：291-292.

18 邵芳芳.保妇康栓联合宫颈环形电切术治疗宫颈上皮内瘤变伴高危型人乳头瘤病毒感染疗效观察．新中医,2016,31：145-148.

19 张小燕,卞美璐，房青,等.保妇康栓对人乳头状瘤病毒抑制作用的实验研究.中日友好医院学报,2007,2l:216-219.

20 高文芹，贾力，赵余庆．人参的抗癌作用及其机制研究进展．药物评价研究，2011，34：53-59.

21 王珺．加味完带汤联合中药外用干预宫颈上皮内瘤变术后临床观察．广西中医药，2013，36:31-32.

22 贾琳钰,王辉,王惠国,等.中医药治疗宫颈HPV 感染研究进展.中医药信息,2018,35:110-113.