·综述·
1863年，Virchow发现肿瘤组织中有白细胞，并提出“在肿瘤或其周围组织中的慢性炎性反应引起的淋巴细胞浸润是肿瘤发生的根本原因”[1]；如今，越来越多的研究证实肿瘤相关炎症反应与多种恶性肿瘤，如乳腺癌、喉癌、前列腺癌、结直肠癌、卵巢癌的发生、发展有相关性[2-7]。而且随着肿瘤分子生物技术与免疫机制研究的日益深入，慢性炎症可以增加罹患肿瘤的危险性之理论已被普遍接受。近些年来，“炎瘤”已成为肿瘤研究领域的热点，很多的证据显示肿瘤相关炎症细胞如淋巴细胞、中性粒细胞、血小板及单核细胞在卵巢肿瘤中有一定变化，即中性粒细胞与淋巴细胞比值(Neutrophil to lymphocyte Ratio，NLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(Monocyte lymphocyte Ratio，MLR)对卵巢肿瘤的诊断、鉴别诊断及预后起到一定作用，但是其最佳诊断范围未达到一致。
1.相对较高的中性粒细胞计数：有文献指出，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是中性粒细胞体内保留的分裂物[8]。G-CSF通过血小板生成素(THPO)诱导巨核细胞上CXCR2配体上调，骨髓基质细胞CXCL12表达的减少，中性粒细胞CXCR4自身表达下调，从而使骨髓释放中性粒细胞[9-10]。在骨髓外，一系列其他类型的细胞和细胞因子，包括吞噬细胞表达IL-23和淋巴细胞产生IL-17，严格地调控着G-CSF的产生，从而使中性粒细胞在循环中保持着一定数量[11]。由于IL-17位于G-CSF的上游，IL-17水平降低相当于G-CSF表达减少，从而使骨髓中稳定释放中性粒细胞[12]。许多从骨髓释放的分子经常在肿瘤或肿瘤系统中上调，从而控制中性粒细胞释放。这些因素覆盖了骨髓中的保留信号，促进中性粒细胞的排出和循环中性粒细胞数量的增加[13-15]。癌细胞本身产生这些细胞因子，但基质细胞和免疫细胞对于携带肿瘤的小鼠也会导致它们的表达升高[13-15]。例如，异位超表达IL-1β在肿瘤源自癌症细胞系或转基因胃癌模型也会增加循环中性粒细胞的数量。因此，肿瘤或基质细胞产生异常的细胞因子可以抵消中性粒细胞保留和骨髓释放的平衡[16]。一些研究认为中性粒细胞在炎症和癌症之间可以提供一个因果联系。中性粒细胞促进肿瘤生长的一种机制是诱导血管生成，中性粒细胞的减少降低了可移植和自发肿瘤模型的肿瘤生长和微血管密度[17]。在一些研究中，发现几个有丝分裂和促血管生成的分子与中性粒细胞驱动的肿瘤生长有关，包括弹性酶、prokineticin 2 (PROK2，也被称为BV8)和MMP9[17-19]。免疫抑制——通过氨基酸消耗或特异性细胞因子释放——是中性粒细胞促进肿瘤进展的另一个主要机制[20]。
2.相对较高的单核细胞计数：在系统性炎症反应指标中，单核细胞绝对值与淋巴细胞绝对值比值在不同肿瘤中呈升高趋势。吴鹏[21]通过研究证实，炎症可引起单核细胞从骨髓转移至外周血，单核细胞被招募到肿瘤组织后可分化为肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages，TAM)。因为TAM起源于机体的循环血中，所以它的存在及形成可通过单核细胞反映出来[22]。据实验报道，TAM可以影响卵巢癌的生长、迁移和转移，但其具体的机制仍尚不清楚。该实验是通过在建立的上皮性卵巢癌小鼠模型中，发现TAMs在经体细胞转移的早期阶段中促进球体形成和肿瘤生长。M2巨噬细胞样TAM位于球体中心，分泌EGF，上调肿瘤细胞表面αMβ2整合素和ICAM-1，促进肿瘤细胞与TAM的结合。此外，TAMs分泌EGF激活肿瘤细胞上的EGFR，进而上调肿瘤细胞周围VEGF/VEGFR信号，支持肿瘤细胞增殖和迁移。这些发现表明，TAMs分泌的EGF在促进卵巢癌早期经体细胞转移中起着关键作用[23]。
3.相对较低的淋巴细胞计数：研究表明[24-27]，淋巴细胞减少与血清IL-6、可溶性IL-2受体和TNF受体水平的升高密切相关。除了炎性细胞因子，卵巢癌发生也与血管内皮生长因子水平升高有关，其可以抑制T细胞的发育，从而导致淋巴细胞减少。淋巴细胞绝对值(the absolute lymphocyte count，ALC)也可能由于淋巴细胞凋亡而下降，癌症患者的CD8+T细胞在表达肿瘤抗原、Fas配体和MHC I型的肿瘤来源微泡中发生凋亡。在癌症患者中观察到的ALC的下降可能反映了淋巴细胞的减少和细胞凋亡的增加。值得注意的是，ALC在高级别浆液性卵巢癌(HGSC)中很少恢复到诊断前水平。在头颈部癌症中也发现了类似的现象，甚至在治疗两年后没有任何疾病迹象的患者中也是如此。因此，癌症可能导致淋巴样内稳态的长期损害。
4.炎症促进肿瘤发展：肿瘤与宿主博弈的过程中，肿瘤细胞并非单独行动，而是形成了复杂的调控关系网络，即肿瘤微环境。肿瘤炎症微环境中的抑制性免疫细胞(如TAMs 等)和致癌炎症介质可通过NF-KB和STAT3信号通路促使肿瘤细胞增殖并诱导肿瘤血管生成，即伴有中性粒细胞绝对值和单核细胞绝对值相对升高，从而促进肿瘤的免疫逃逸以及肿瘤的侵袭和转移[28-29]。然而，肿瘤的发生、发展是多因素、多步骤、多机制共同导致的结果，可能单独的炎症不足以引发肿瘤并促进肿瘤的发展。研究表明，K-RAS癌基因诱导胰腺癌发生需要慢性胰腺炎的参与，并通过感染免疫损伤等外源性途径和癌基因激活等内源性途径相互作用，共同引发肿瘤[30]。在外源性途径和/或内源性途径介导下，转录因子NF-KB、STAT3、HIF1α被激活，各种不同的细胞因子、趋化因子、前列腺素等炎性介质大量产生，TAM、中性粒细胞等各种炎性细胞被招募，并进一步加重促瘤炎症反应，最后通过影响细胞的增殖、存活，促进血管新生，抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤细胞浸润及转移，最终介导肿瘤的发生、发展[29]。
综上所述，外周血中NLR、MLR升高的患者可能会伴有中性粒细胞绝对值和单核细胞绝对值相对升高，或淋巴细胞绝对值相对减低。但是这并不是其单一比例失衡造成的，更重要的原因是促肿瘤炎性状态与抗肿瘤免疫状态平衡被打破，导致促肿瘤作用增强，抗肿瘤免疫作用减弱，从而导致肿瘤发生发展、复发和转移等[29]。
1.诊断与鉴别诊断：近些年来，越来越多的研究指出NLR与卵巢癌患者的早期诊断具有相关性。王芳等[31]的研究表明卵巢上皮性癌患者术前外周血NLR水平与健康对照组相比显著升高。Prodromidou等[32]研究结果表明，NLR是有前景的上皮性卵巢癌的筛选因素。张彦骅[33]等的研究表明,NLR联合CA125在卵巢癌的联合诊断中阳性准确率达99%。总之，NLR联合CA125检测是有利于提高卵巢癌早期诊断的敏感性和特异性。Bakacak等[34]发现结合CA125水平和NLR有助于术前区分卵巢肿物良、恶性。国内有研究发现在卵巢癌患者中NLR和MLR水平明显高于卵巢良性肿瘤组，且Ⅲ+Ⅳ期患者NLR和MLR检测值水平也高于Ⅰ+Ⅱ期卵巢癌患者。这说明NLR和MLR对卵巢肿瘤的良恶性有鉴别作用，且其在卵巢恶性肿瘤临床分期的判断中有意义[35]。同时也有国外报道指出NLR和MLR的连续变量中位数在早期卵巢上皮性癌、进展期卵巢上皮性癌和卵巢良性肿瘤患者中存在显著差异，运用回归分析方法得出CA125联合NLR和MLR可以预测卵巢上皮性癌并对卵巢肿瘤良恶性起鉴别作用[36]。
2.预后评估：Yildiz等[37]得出卵巢癌患者高NLR组与低NLR组的整体生存率(OS)有差异,术前NLR水平增高是影响卵巢癌患者整体生存率(OS)的独立预后因素。唐英等[38]通过实验发现在上皮性卵巢癌患者预后影响因素中，MLR可作为EOC患者预后的预测指标。刘楠等[39]发现在卵巢癌中，高NLR水平患者OS和PFS较短，并且卵巢癌患者高NLR与其FIGO分期晚期、腹水以及化疗敏感性降低显著相关。Kim等[40]发现对于进展期卵巢癌患者的单因素分析中，高NLR与较低的OS有关，但与PFS无明显相关性。在化疗期间NLR的变化比基线NLR更能预测PFS。在化疗期间NLR增加的患者的PFS明显较差，这一变化是PFS的独立预测因素，所以说化疗前NLR及其动态变化可能是新辅助化疗患者的重要预后因素。Xiang等[41]研究发现术前外周血MLR可以作为卵巢癌患者晚期、晚期病理分级和阳性淋巴转移的重要预测因子。Komura等[42]研究表明治疗前中性粒细胞增多和NLR升高是上皮性卵巢癌患者预后不良的独立因素，且NLR在预测上皮性卵巢癌患者生存率方面优于中性粒细胞计数。虽然很多的研究已经表明NLR和MLR增高对于卵巢癌患者的无进展生存期和生存期的预测作用，但是高NLR和MLR的截断值或者截断范围定义尚未标准化，同时研究未考虑纳入研究的患者处于疾病的不同阶段及患者是否接受手术，因此其异质性仍需进一步完善。
卵巢癌患者是否能拥有良好的预后，取决于是否能够得到早期诊断与治疗，然而迄今为止仍然没有发现令人满意的可以早期诊断并鉴别卵巢癌的标志物。近期越来越多的研究认为炎症反应与肿瘤的发生发展密切相关，炎症细胞与肿瘤细胞相互作用，促进肿瘤新生血管的生成、细胞外基质的重建以及远处转移等。其中NLR和MLR作为这些指标中的两个，在部分研究中已经证实可以作为前列腺癌、结直肠癌患者的化疗效果及预后判断的指标[3-4]。与其他肿瘤标志物比较，NLR和MLR的获得更加方便与经济，因此部分研究也将其与传统肿瘤标志物在诊断价值上的差异作为重点加以进一步观察比较。虽然肿瘤标志物的检测早已广泛应用于临床，但因单一肿瘤标志物的敏感性和特异性仍存在局限，因此联合检测已成为其诊断恶性肿瘤的重要手段。部分研究将NLR这样的炎症指标纳入联合检测，并与CA125、CA199等传统肿瘤标志物加以比较，讨论它们对于卵巢癌的筛查价值。就单项指标检测而言，NLR并无优势。而在进一步研究的联合指标检测中，NLR与CA125联合检测显示出在诊断上的优势，而在灵敏度和特异度上都有提高。
总而言之，NLR和MLR作为系统性炎症反应的标志物，有检测简单易行、经济方便，并易于重复检测等多重特点，且在诊断、鉴别诊断、预后方面与传统的肿瘤标志物如血清CA125和HE4等相结合，可以更好地指导临床。与此同时，有研究表明在化疗期间NLR存在动态变化，且是PFS的独立预测因子，所以说化疗前NLR及其它相关炎性因子的动态变化可能对新辅助化疗患者的预后有预测作用，若与传统的肿瘤标志物相结合，可以更好的指导进一步治疗。但根据目前国内外研究状况，多数研究皆为回顾性分析，且各个炎性因子比值缺乏统一的截断值或合适范围，可能未来需要大样本、多中心、前瞻性、随机研究等来确定标准化截断值或合适范围，从而为临床提供更充足的理论依据，以促进其临床应用。
1 David H.Rudolf Virchow and modern aspects of tumor pathology.Pathol Res Pract,1988,183:356-364.
2 Lee J,Kim DM,Lee A.Prognostic Role and Clinical Association of Tumor-Infiltrating Lymphocyte,Programmed Death Ligand-1 Expression with Neutrophil-Lymphocyte Ratio in Locally Advanced Triple-Negative Breast Cancer.Cancer Res Treat,2018,31:31.
3 Yilmaz B,Senqul E,Gul A,et al.Neutrophil-Lymphocyte Ratio as a Prognostic Factor in Laryngeal Carcinoma.Indian J of Otolaryngol Head Neck Surg,2018,70:175-179.
4 Lorente D,Mateo J,Templeton AJ,et al.Baseline neutrophil-lymphocyte ratio(NLR) is associated with survival and response to treatment with second-line chemotherapy for advanced prostate cancer independent of baseline steroid use.Ann Oncol,2015,26:750-755.
5 Cruz RM,Del Puerto-Nevado L,Zheng B,et al.Prognostic significance of neutrophil-to lymphocyte ratio and platelet-to lymphocyte ratio in older patients with metastatic colorectal cancer.Geriatr Oncol,2018,13:1879-4068.
6 Eo WK,Kim KH,Park EJ,et al.Diagnostic accuracy of inflammatory markers for distinguishing malignant and benign ovarian masses.J Cancer,2018,9:1165-1172.
7 Magdy M,Hussein T,Ezzat T,et al.Pre-treatment Peripheral Neutrophil-Lymphocyte Ratio as a Prognostic Marker in Gastric Cancer.J Gastrointest Cancer,2018,4:1-6.
8 Wenqner AM,Pitchford SC,Furze SC,et al.The coordinated action of G-CSF and ELR+CXC chemokines in neutrophil mobilization during acute inflammation.Blood,2008,111:42-49.
9 Kohler A,De FK,Hasenberg M,et al.G-CSF-mediated thrombopoietin release triggers neutrophil motility and mobilization from bone marrow via induction of Cxcr2 ligands.Blood,2011,117:4349-4357.
10 Kim HK,Wimlliams CK,Gulino AV,et al.G-CSF down-regulation of CXCR4 expression identified as a mechanism for mobilization of myeloid cells.Blood,2016,108:812-820.
11 Coffelt SB,Wellenstein MD,Visser KE.Neutrophils in cancer:neutral no more.Nat Rev Cancer,2016,16:431-446.
12 Jiao J,Draqomir AC,Kocabayoqlu P,et al.Central role of conventional dendritic cells in regulation of bone marrow release and survival of neutrophil.J Immunol,2014,192:3374-82.
13 Casbon AJ,Reynaud D,Park C,et al.Invasive breast cancer reprograms early myeloid differentiation in the bone marrow to generate immunosuppressive neutrophils.Proc Natl Acad Sci USA,2015,112:566-575.
14 Coffelt SB.IL-17-producing gammadelta T cells and neutrophils conspire to promote breast cancer metastasis.Nature,2015,522:345-348.
15 Acharyya S,Oskarsson T,Vanharanta S,et al.A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis.Cell,2016,150:165-178.
16 Carmi Y,Rinott G,Dotan S,et al.Microenvironment-derived IL-1 and IL-17 interact in the control of lung metastasis.J Immunol,2011,186:3462-3471.
17 Benevides L,da Fonseca DM,Donate PB,et al.IL-17 promotes mammary tumor progression by changing the behavior of tumor cells and eliciting tumorigenic neutrophils recruitment.Cancer Res,2015,75:3788-3799.
18 Li Z,Pang Y,Gara SK,et al.Gr-1+CD11b+ cells are responsible for tumor promoting effect of TGF-β in breast cancer progression.Int J Cancer,2012,131:2584-2595.
19 Silva RNF,Dallarmi LB,Araujo AKC,et al.Immunohistochemical analysis of neutrophils,interleukin-17,matrix metalloproteinase-9,and neoformed vessels in oral squamous cell carcinoma.J Oral Pathol Med,2018,47:856-863.
20 Gabrilovich DL,Ostrand RS,Bronte V.Coordinated regulation of myeloid cells by tumours.Nat Rev Immunol,2012,12:253-68.
21 吴鹏.JQ1抑制肿瘤相关巨噬细胞Fra1基因表达对小鼠乳腺癌生长及转移的影响研究.北京:北京协和医学院,2016.
22 Zhu Q,Wu X,Wang X.Differential distribution of tumor-associated macrophages and Treg/Th17 cells in the progression of malignant and benign epithelial ovarian tumors.Oncol Lett,2017,13:159-166.
23 Yin M,Li X,Tan S,et al.Tumor-associated macrophages drive spheroid formation during early transcoelomic metastasis of ovarian cancer.J Clin Invest,2016,126:4157-4173.
24 Li,Wang J,Chen R,et al.The prognostic value of tumor-infiltrating T lymphocytes in ovarian cancer.Oncotarget,2017,8:15621-15631.
25 Ruka W,Rutkowski P,Kaminska J,et al.Alterations of routine blood tests in adult patients with soft tissue sarcomas:relationships to cytokine serum levels and prognostic significance.Ann Oncol,2001,12:1423-1432.
26 Ranjbar R,Nejatollahi F,Nedaei AS,et al.Expression of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) in Patients With Serous Ovarian Carcinoma and Their Clinical Significance.Iran J Cancer Prev,2015,8:3428.
27 Figueira RL,Gonçalves FL,Prado AR,et al.Ventilation-induced changes correlate to pulmonary vascular response and VEGF,VEGFR-1/2,and eNOS expression in the rat model of postnatal hypoxia.Braz J Med Biol Res,2018,51:7169.
28 侯嘉杰,孙倍成.STAT3:慢性炎症介导肿瘤发生和进展的关键节点.生物化学与生物物理进展,2016,41:69-78.
29 葛婷雯,崔久嵬.肿瘤与肿瘤炎症微环境相互促进机制研究进展.临床检验杂志,2017,35 ：11.
30 Guerra C,Schuhmacher AJ,Canamero M,et al.Chronic pancreatitis is essential for induction of pancreatic ductal adenocarcinoma by K-Ras oncogenes in adult mice.Cancer Cell,2007,11:291-302.
31 王芳,张阳,李大兵.外周血NLR 在无症状卵巢上皮癌早期诊断中的价值.海南医学,2017,27:1283-1284.
32 Prodromidou A,Andreakos P,Kazakos.The diagnostic efficacy of platelet-to-lymphocyte ratio and neutrophil-to-lymphocyte ratio in ovarian cancer.Inflamm Res,2017,66:467-475.
33 张彦骅.NLR与PLR联合CA-125对上皮性卵巢癌早期诊断及预后评估的研究.兰州:兰州大学,2015.
34 Bakacak M,Serin S,Ercan O,et al.Utility of preoperative neutrophil-to-lymphocyte and platelet-to-lymphocyte ratios to distinguish malignant from benign ovarian masses.J Turk Ger Gynecol Assoc,2016,17:21-25.
35 徐金良,杜丹丹,翟志敏,郭进京.卵巢良恶性肿瘤患者血液NLR,LMR,RDW,PLR四项参数的变化及其临床意义.现代检验医学杂志,2018,33:16-18.
36 Eo WK,Kim KH,Park EJ,et al.Diagnostic accuracy of inflammatory markers for distinguishing malignant and benign ovarian masses.J Cancer,2018,9:1165-1172.
37 Yildiz Y,Kucukzeybek Y,Alacacioglu A.Prognostic value of preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio and platelet-to-lymphocyte ratio in patients with epithelial ovarian cancer.Eur J Gynaecol Oncol.2017,38:444-448.
38 唐英,李均,徐凡,等.单核细胞与淋巴细胞比值及其与上皮性卵巢癌患者预后的关系.中华妇幼临床医学杂志(电子版),2017,13:532-538.
39 刘楠,罗婉君,卢敏贞,等.中性粒细胞淋巴细胞比率对于预测卵巢癌患者预后的Meta分析.实用医学杂志,2017,33:2589-2592.
40 Kim YJ,Lee I,Chung YS,et al.Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio and its dynamic change during neoadjuvant chemotherapy as poor prognostic factors in advanced ovarian cancer.Obstet Gynecol Sci,2018,61:227-234.
41 Xiang J,Zhou L,Li X,et al.Preoperative Monocyte-to-Lymphocyte Ratio in Peripheral Blood Predicts Stages,Metastasis,and Histological Grades in Patients with Ovarian Cancer.Transl Oncol,2017,10:33-39.
42 Komura N,Mabuchi S,Yokoi E,et al.Comparison of clinical utility between neutrophil count and neutrophil-lymphocyte ratio in patients with ovarian cancer:a single instititional experience and a literature review.Int J Clin Oncol,2018,23:104-113.