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妊娠早期血清维生素D水平与妊娠期糖尿病发病率和严重程度的关系

陈寒 刘海艳 宋慧颖 蒋红清 陈磊

【摘要】 目的 探索妇女妊娠早期维生素D营养状况与妊娠期糖尿病(GDM)发病风险关系。 方法 选取2016年6月至2017年12月在本院产检且早孕期空腹血糖正常并住院分娩的单胎孕妇300例为基础建立妊娠妇女队列，于妊娠早期检测孕妇空腹血糖及血清25-羟基维生素D (25-OH-D)，依据维生素D(VitD)水平分为三组，分别为VitD缺乏组52例、VitD不足组172例及VitD正常组76例，随访到分娩。比较各组GDM发病率，GDM患者口服葡萄糖耐量试验(OGTT)诊断GDM的血糖异常点数量、需要应用胰岛素治疗比例及糖化血红蛋白水平。 结果 VitD正常组、VitD不足组和VitD缺乏组的GDM发生率分别为9.2%、20.3%和38.5%，差异有统计学意义，GDM发生率随VitD水平降低呈升高趋势。 三组的GDM患病孕妇中需要应用胰岛素治疗的妇女所占比例和OGTT异常点数≥2的妇女所占比例差异均有统计学意义。 结论 妇女孕早期血清维生素D营养状况与GDM发病风险和严重程度有关，孕早期监测血清维生素D水平，并适当补充VitD有可能降低妊娠期糖尿病的发生风险及病情严重程度、提高孕产妇健康水平。

【关键词】 妊娠期糖尿病； 25-羟基维生素D ； 葡萄糖耐量试验

基金项目：首都卫生发展科研专项项目(2016-4-7042)

作者单位：100080 北京，北京市海淀区妇幼保健院产科

通讯作者：陈磊(minichenlei@qq.com)

Association of serum vitamin D levels to the incidence and severity of gestational diabetes mellitus during the early pregnancy

CHEN Han, LIU Haiyan, SONG Huiying, JIANG Hongqing, CHEN Lei. Department of Obstetrics, Haidian Maternal and Child Health Hospital, Beijing 100080, China

[Abstract] Objective To prospectively study the relationship between vitamin D (VitD) deficiency during the early pregnancy and onset risk of gestational diabetes mellitus (GDM). Methods We recruited 300 early-pregnant women from the patients of the Haidian Maternal and Child Health Hospital, and measured their fasting blood glucose and serum 25-hydroxyvitamin (D25-OH-D). According to the D25-OH-D levels, the subjects were divided into 3 groups:VitD lack (n=52), VitD insufficient (n=172), and VitD normal (n=76), and were followed up to the date of delivery. We statistically tested the between-group differences in terms of GDM incidence, oral glucose tolerance test (OGTT) result, rate of insulin treatment, and levels of glycosylated hemoglobin. Results Between the three groups, the GDM incidence was significantly different, and was decreased with the D25-OH-D levels (VitD lack:38.5%; insufficient:20.3%; and normal:9.2%). Among the GDM patients, the rates of insulin treatment and abnormal OGTT results were also significantly varied with VitD levels. Conclusion Low level of serum 25-OH-D in early pregnancy was associated to the increased incidence and severity of GDM. The findings suggest that VitD supplement may reduce the risk of GDM, and thus improve the maternal health.

[Key words] gestational diabetes mellitus; 25-OH-D; oral glucose tolerance test

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期首次发现或发生的糖代谢异常，是妊娠期特有的疾病，属于高危妊娠。文献报道 [1]，维生素D(vitamin D，VitD)缺乏增加糖尿病发生率，并加重胰岛素抵抗。目前研究认为，妊娠早期血清25-羟基维生素D(25-OH-D)缺乏的孕妇发生GDM的风险明显升高[2]。本文拟探讨妊娠早期VitD营养状况对GDM发生风险和严重程度的影响，为GDM的预防提供参考。

资料与方法

一、对象

选取2016年6月至2017年12月在北京市海淀区妇幼保健院产科建档、早孕期空腹血糖正常，并住院分娩的单胎孕妇300例为基础建立妊娠妇女队列。孕妇年龄24～41岁，平均年龄(30.3±3.4)岁；孕次1～5次，平均孕次(2.9±0.7)次 ；其中初产妇186例，经产妇114例，文化程度为高中的28例，大学196例，硕士及以上76例。入组孕周12周以前。入组标准：单胎孕妇，知情同意参与本研究。排除标准：孕前糖尿病患者，有GDM病史者，存在一级亲属糖尿病家族史者，重要脏器严重功能损伤，患有精神类疾病，躯体活动受限；正在服用降糖药物或影响胰岛素分泌及敏感性的药物；正在服用VitD或影响VitD代谢的药物。根据孕早期血清25-OH-D水平，将孕妇分为三组，分别为VitD缺乏组52例、VitD不足组172例及VitD正常组76例。

所有入组孕妇均知情同意，本研究经本院伦理委员会审查通过。

二、方法

1.观察指标：于妊娠早期空腹采血查血糖及血清25-OH-D，指导其合理饮食和适量运动,建议VitD不足或缺乏的孕妇适当补充多种维生素增补剂，记录三组孕妇年龄、孕前体重指数(BMI)、孕早期、孕中期增重指标。所有孕妇均于孕24～28周行75g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT)及糖化血红蛋白。对于GDM孕妇，还要记录孕期是否应用胰岛素治疗GDM。

2.GDM诊断标准：2014年妊娠合并糖尿病诊治指南中[3]，推荐医疗机构对所有尚未被诊断为孕前糖尿病(pregestational diabetes mellitus，PGDM)或GDM的孕妇，在妊娠24～28周以及28周后首次就诊时行75 g OGTT。OGTT三时点的诊断值分别为5.1 mmol /L、10.0 mmol /L、8.5 mmol /L，其中任意1点异常即可诊断为GDM。

3.维生素D检测方法与营养状况评价标准：由百奥赛维科技有限公司采用酶联免疫反应法检测25-OH-D血清VitD 水平，试剂盒为DIAsource公司。VitD 营养状况评价标准包括(1)血清25-OH-D<20 ng /ml为VitD 缺乏；(2)20 ng /ml≤25-OH-D<30 ng /ml为VitD不足；(3)血清25-OH-D≥30 ng /ml为VitD含量正常[4] 。

4.统计学处理：应用SPSSl6.0统计软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，计量资料比较采用t检验及方差分析，计数资料采用χ2检验，必要时采用fisher精确检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、三组孕妇一般情况

三组孕妇的年龄、孕前体重指数、早孕期空腹血糖水平、孕早中期增重比较，差异均无统计学意义，见表1。

二、孕妇GDM发生率及血清VitD水平

VitD正常组、VitD不足组和VitD缺乏组的GDM发生率分别为9.2%，20.3%和38.5%，组间差异有统计学意义。GDM发生率随VitD水平降低呈升高趋势。见表2。

三、血清维生素D水平与GDM严重程度的关系

比较VitD正常组、VitD不足组和VitD缺乏组中患GDM的孕妇孕期是否应用胰岛素治疗需要、糖化血红蛋白水平以及75 g OGTT诊断GDM时的血糖异常时点数。三组GDM患者需要用胰岛素者构成比和OGTT异常点数≥2的妇女所占比例，差异均有统计学意义。糖化血红蛋白水平比较，组间差异无统计学意义。见表3。

表1 一般情况比较

Table 1 Population characteristics by VitD groups.

GroupNumberMean± Standard deviationAge(year)PregestationalBMI(kg/m2)Fasting blood glucose in early pregnancy(mmol/L)Weight gaining in early and middle pregnancy(kg)VitD lackVitD insufficientVitD normal521727629.8±3.431.2±4.730.4±3.821.7±2.722.8±4.221.9±2.94.7±0.84.5±0.94.6±0.87.1±2.77.4±3.07.3±2.8

表2 三组妇女GDM发生率比较

Table 2 Comparison of the GDM incidence between 3 VitD groups

GroupVitD mean value(ng/ml)NumberGDM(n)GDM incidence rate(%)∗VitD lackVitD insufficientVitD normal12.3±5.926.6±7.239.3±6.252172762035738.520.39.2

*P<0.05

表3 GDM孕妇围产结局情况比较

Table 3 Comparison of GDM women′s perinatal outcome

GroupGDM numberUse insulin(n,%)∗Glycosylatedhemoglobin(Mean±SD, mmol/L)∗Two or three abnormal blood glucose of OGTT(n,%)∗VitD lackVitD insuffcientVitD normal203577(35.0)3(8.6) 1(14.3)5.9±0.55.7±0.75.6±0.412(60.0)10(28.6)1(14.3)

*P<0.05

讨 论

文献报道，GDM的发病率接近20% [5-6]，如果不能对妊娠期间的高血糖进行及时控制，将会增加母儿的近期并发症(如剖宫产、肩难产、子痫前期) 及远期不良结局( 如后代肥胖、代谢综合征等) ；并且，曾患GDM女性将来发展成为2型糖尿病机会明显增加[7]。如何有效控制妊娠妇女的血糖水平，降低合并糖尿病的发生率已成为近年临床研究的重点[8]。

VitD是人体内不可缺少的一种脂溶性维生素，其主要作用是增加肠钙的吸收利用，调节钙磷代谢。此外，VitD还通过与胰岛β细胞的维生素D受体结合，调节胰岛素的分泌和敏感性，从而参与糖代谢，故VitD的缺乏会增加2型糖尿病发生风险[9]。Ziegler等[10]报道VitD能有效保护和增强胰岛β细胞的功能，达到治疗糖尿病的目的。文献报道，在GDM孕妇中血清25-OH-D的水平要远远低于非GDM孕妇[11]，提示VitD的缺乏与GDM发生的相关性。本研究中，VitD缺乏组的GDM发生率明显高于VitD不足组和VitD正常组，VitD不足组的GDM发生率明显高于VitD正常组。进一步证实了VitD缺乏与GDM的相关性。

本研究进一步比较了三组中GDM的孕妇围产结局情况。本研究以应用胰岛素的例数、糖化血红蛋白水平以及OGTT异常点数≥2的占比来作为GDM病情严重程度的指标。文献报道，与OGTT单点血糖异常的GDM孕妇相比，OGTT多点血糖异常的GDM孕妇应用胰岛素者明显增加，巨大儿发生率明显增加，与文献报道相符[12-13]。本研究中，VitD缺乏组GDM妇女需要应用胰岛素者多于VitD不足组，OGTT异常点数≥2的GDM患者在各组GDM患者中所占比例所占比例，也以VitD缺乏组明显高于VitD不足组及VitD正常组，进一步提示妊娠早期VitD与GDM病情严重程度相关。

既然VitD与GDM的存在如此相关性，补充VitD是否可以降低GDM的发病率呢？文献报道，VitD可有效作用于胰岛β 细胞的钙依赖性内切酶，加速前胰岛素转变为胰岛素并促进胰岛素释放，同时在胰岛素外周靶向组织中VitD可以增强胰岛素对钙池的调节，并直接影响β细胞的分泌功能，可有效控制孕期产妇的血糖水平，保证产妇生活质量[14]。刘佳等[15]研究表明，孕中期预防性应用VitD可有效降低产妇的胰岛素抵抗，明显有利于预防GDM 的发生，在提高产妇健康水平等方面具有积极意义。

本研究采用队列研究设计，从孕早期开始随访至分娩，保证了VitD3水平与GDM发病的时间顺序的准确性。并且在受试者入组条件中充分考虑了与GDM发病相关的其他因素，如糖尿病家族史、个人GDM病史等，避免了混杂因素的干扰。本研究不足之处在于，只检测了25-OH-D，没有检测其他VitD，不能确定体内总的VitD是否缺乏；此外，本研究未能追踪、记录孕期孕妇多种维生素增补情况，尚不了解孕妇在整个孕期VitD的动态变化；而且，本研究样本量有限，还需扩大样本量进行研究。

综上所述，妇女孕早期VitD营养状况与GDM发病风险和严重程度有关，孕早期测定VitD水平，并适当补充VitD有可能降低GDM的发生风险及病情严重程度，提高孕产妇健康水平。

参考文献

1 胡咏新,范尧夫,郑仁东,等.维生素D与糖代谢.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2019,12:298-302.

2 Zhang MX,Pan GT,Guo JF,et al.Vitamin D Deficiency Increases the Risk of Gestational Diabetes Mellitus:A Meta-Analysis of Observational Studies.Nutrients,2015,7:8366-8375.

3 中华医学会妇产科学分会产科学组.妊娠合并糖尿病诊治指南(2014).中华妇产科杂志,2014,49:561-569.

4 Holick MF,Binklev NC,Bischoff-Ferrari HA,et al.Evaluation，treatment，and prevention of vitamin D deficiency:an endocrine society clinical practice guideline．J Clin Endocrinol Metab,2011,96:1911-1930.

5 李楠,唐美莲,田杰.新标准下北京市通州区妊娠期糖尿病发病率及危险因素分析.中国临床医生杂志,2017,45:91-94.

6 徐湘,朱晓巍,蒋艳敏,等.2748例住院孕妇妊娠期糖尿病发病率及危险因素的研究.南京医科大学学报(自然科学版),2015,35:695-698.

7 杨慧霞.我国妊娠期糖尿病诊治现状和应对措施.中国实用妇科与产科杂志,2013,29:241-243.

8 王淑仪,朱微微,杨慧霞.妊娠早期空腹血浆葡萄糖水平与妊娠期糖尿病诊断的相关性.中华围产医学杂志,2013,16:45-50.

9 曾瑞翔,张冰雨,雷涛.维生素D缺乏与糖尿病发病的相关研究进展.中国糖尿病杂志,2016,24:568-571.

10 Ziegler AG,Schmid S,Huber D,et al.Early infant feeding and risk of developing type 1 diabetes-associated autoantibodies.Jama,2003,290:1721-1728.

11 Zhang Y,Gong Y,Xue H,et al.Vitamin D and Gestational Diabetes Mellitus:A Systematic Review Based on Data Free of Hawthorne Effect.BJOG,2017,125:784-793.

12 Hauta-Alus HH ,Viljakainen HT ,Holmlund-Suila EM ,et al.Maternal vitamin D status,gestational diabetes and infant birth size.BMC Pregnancy CHIL DB,2017,17:420.

13 Lacroix M,Battista MC,Doyon M,et al.Lower vitamin D levels at first trimester are associated with higher risk of developing gestational diabetes mellitus.Acta Diabetologica,2014,51:609-616.

14 Lu HK，Zhang Z，Ke YH，et al．High prevalence of vitamin D insufficiency in China:relationship with the levels of parathyroid hormone and markers of bone turnover.PLoS One,2012,7:e47264.

15 刘佳,杨春波,李現玲,等.孕中期预防性应用维生素D降低妊娠期糖尿病发病率的临床效果.中国妇幼健康研究,2017,28:584-586.

(收稿日期：2018-03-31)