2014—2017年北京市通州区妇女孕前超重或肥胖对出生缺陷的影响

【摘要】目的分析北京市通州区妇女孕前超重或肥胖对出生缺陷的影响。方法选取在北京市通州区分娩的末次月经在2014年1月1日—2017年12月31日间的单胎孕妇49 841例，采用回顾性队列研究，应用通州区孕妇孕早期建档信息、分娩信息及出生缺陷登记系统，采用Poisson回归研究妇女孕前超重或肥胖与肌肉骨骼系统、循环系统、泌尿系统和生殖器官出生缺陷的关系。结果 2014—2017年在北京市通州区分娩的单胎孕妇的出生缺陷发生率为138.8/万。Poisson回归分析发现，妇女孕前超重增加分娩出生缺陷儿的风险(RR：1.29，95% CI：1.07～1.56)，妇女孕前肥胖增加分娩出生缺陷儿(RR：1.51，95% CI：1.15～1.96)、肌肉骨骼系统缺陷儿(RR：1.96，95% CI：1.23～3.11)和循环系统缺陷儿(RR：2.07，95% CI：1.19～3.60)的风险。结论妇女孕前超重和肥胖均增加总出生缺陷的风险，妇女孕前肥胖增加肌肉骨骼系统和循环系统出生缺陷的风险。

基金项目：国家自然科学基金(81573170)；中国博士后科学基金(2019M650391)

作者单位：101100 北京，北京市通州区妇幼保健院(王珊珊)；北京大学公共卫生学院妇幼卫生学系(徐金辉，刘峥，包鹤龄，徐相蓉，罗树生，王海俊)

出生缺陷又称先天异常，是由于遗传和环境等因素引起的出生时就存在的各种结构畸形和功能性异常的总称，是突出的公共卫生和社会问题，是导致早期流产、死胎、围产儿死亡、婴幼儿死亡和先天残疾的重要原因[1] 。出生缺陷不但严重危害儿童生存和生活质量，影响家庭幸福和谐，也会造成潜在的寿命损失和巨大的社会经济负担。中国2012年的出生缺陷防治报告指出，出生缺陷的发生率在低等收入国家为6.2%，在中等收入国家为5.6%，在高等收入国家为4.7%；在中国约为5.6%，全国每年新增出生缺陷90万例[2]。在全球范围内，先天性心脏病是最常见的出生缺陷，约占总出生缺陷的1/3，影响大约1%的活产儿和10%的流产儿[3-4]。出生缺陷是遗传与环境因素共同作用的结果。环境因素包括妇女吸烟、饮酒、感染、社会经济因素、服用抗癫痫药物、叶酸和其他维生素缺乏以及糖尿病等[5]。目前，越来越多的流行病学研究显示，妇女孕前超重或肥胖可能是影响出生缺陷的重要因素，可增加多种出生缺陷的风险，如神经管畸形、先天性心脏病、唇腭裂等[6-8]。在中国，关于妇女孕前超重或肥胖与出生缺陷的研究较为缺乏，而且既往的研究多为病例对照研究，主要关注神经管畸形和先天性心脏病，结论也并不一致[9-12]。本研究探讨妇女孕前超重或肥胖与出生缺陷的关系，旨在为预防出生缺陷的发生以及相关干预措施的制定提供依据。

资料与方法

1. 对象：本研究选择末次月经在2014年1月1日～2017年12月31日间且在北京市通州区住院分娩的单胎孕妇为研究对象。纳入标准包括(1)单胎；(2)有孕早期建档信息和分娩记录的住院分娩者。排除标准包括(1)患有孕前糖尿病(pre-gestational diabetes mellitus,PGDM)；(2)缺失身高或体重信息者。最后共纳入49 841例。

2. 方法：本研究采用回顾性队列研究，利用通州区妇女孕早期建档信息、分娩信息及出生缺陷登记系统，采用Poisson回归分析妇女孕前超重或肥胖对分娩出生缺陷儿的影响。

3. 研究指标：(1)暴露指标。本研究利用孕妇的建档信息来获取孕妇的基本情况，孕妇建档的平均孕周为(10.4±5.1)周，根据孕妇建档时登记的身高及孕前体重计算孕前BMI，即BMI=体重(kg)/身高(m2)。按照中国人群营养状况标准[13]对妇女孕前BMI进行分类，即消瘦(BMI<18.5 kg/m2)、体重正常(18.5≤BMI<24.0 kg/m2)、超重(24.0≤BMI<28.0 kg/m2)、肥胖(BMI≥28.0kg/m2)。本研究分别以孕前是否超重、是否肥胖为暴露指标，以孕前体重正常为参考组。(2)结局指标。主要结局为大于28周分娩时，是否被诊断为出生缺陷(包括活产、死产和流产儿)。由临床医生根据临床、B超、尸解、甲胎蛋白、染色体等诊断依据并按照ICD-10标准[14]进行诊断。由于出生缺陷的发生率较低，各种出生缺陷数量较少，本研究根据EUROCAT 推荐的分类标准将出生缺陷按照器官系统进行分类研究[7]，分为肌肉骨骼系统(包括马蹄内翻足、多指/趾、并指/趾、肢体短缩、缺指/趾、裂手足、先天性膈疝、脐膨出、腹裂)、循环系统(包括先天性心脏病)、泌尿系统(包括尿道下裂、膀胱外翻、多囊肾、肾积水)、生殖器官(包括尿道下裂、隐睾等)出生缺陷和其他器官系统出生缺陷(无脑畸形、脊柱裂、脑膨出、唇裂、腭裂、唇裂合并腭裂等)。(3)其他影响因素。妇女年龄(末次月经时年龄是否大于等于35岁)、文化程度(初中及以下、高中/中专、大专和专科、本科及以上)、职业(工人/农民、公务员/技术人员、商业/服务业、其他)、民族(汉族、其他)、叶酸补充(是、否)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)(是、否)、胎次(第一胎、第二胎及以上)、胎儿性别(男、女)。

4. 统计学处理：本研究采用Poisson回归分析妇女孕前超重或肥胖对出生缺陷的影响，以妇女孕前营养状况为自变量，以有无分娩出生缺陷儿为因变量，利用单因素Poisson回归进行分析，得到未调整的RR值。利用多因素Poisson回归，在回归模型中调整妇女年龄、文化程度、职业、民族、叶酸补充、GDM、胎次、胎儿性别后，得到调整后的RR值。数据整理及统计分析采用R 3.5.4软件。以双侧α=0.05为检验水准。

结果

1. 出生缺陷发生情况:队列中共有692例孕妇分娩出生缺陷儿，总的出生缺陷发生率为138.8/万(692/49 841)，2014、2015、2016、2017年的出生缺陷发生率分别为104.9/万(99/9 436)、103.1/万(120/11 635)、129.9/万(185/14 241)和198.2/万(288/14 529)。肌肉骨骼系统、循环系统、泌尿系统、生殖器官和其他器官系统出生缺陷的发生率分别为38.1/万(190/49 841)、23.9/万(119/49 841)、17.5/万(87/49 841)、12.8/万(64/49 841)和46.5/万(232/49 841)。其中，发生率顺位前五的出生缺陷病种依次为多指(趾)(25.9/万，129/49 841)、先天性心脏病(23.9/万，119/49 841)、外耳畸形(21.9/万，109/49 841)、并指(趾)(13.6/万，68/49 841)和肾积水(8.2/万，41/49 841)。

分娩正常儿和出生缺陷儿的两组妇女的文化程度和胎儿性别的差异有统计学意义，文化程度为高中/中专的妇女分娩出生缺陷儿的风险较高，男性胎儿发生出生缺陷的风险较高。两组妇女在年龄、职业、民族、孕期是否补充叶酸、是否患妊娠期糖尿病、胎次的差异无统计学意义。见表1。

注：分娩正常儿和出生缺陷儿比较，*P<0.05；部分孕妇的某些变量有缺失，分别为文化程度(533例)、职业(1 343例)、民族(5例)、胎次(7例)

2. 妇女孕前超重或肥胖与出生缺陷的关系：以妇女孕前营养状况为自变量，分别以有无分娩肌肉骨骼系统、循环系统、泌尿系统和生殖系统出生缺陷儿为因变量，单因素Poisson回归分析，发现妇女孕前超重增加分娩出生缺陷儿的风险(RR：1.29，95% CI：1.07～1.55)，发现妇女孕前肥胖增加分娩出生缺陷儿(RR：1.54，95% CI：1.19～1.99)、肌肉骨骼系统缺陷儿(RR：2.00，95% CI：1.27～3.15)和循环系统缺陷儿的风险(RR：2.09，95% CI：1.21～3.61)。利用多因素Poisson回归模型对可能的影响因素调整后，发现妇女孕前超重增加分娩出生缺陷儿的风险(RR：1.29，95% CI：1.07 ～1.56)，妇女孕前肥胖增加分娩出生缺陷儿(RR：1.51，95% CI：1.15～1.96)、肌肉骨骼系统缺陷儿(RR：1.96，95% CI：1.23～3.11)和循环系统缺陷儿(RR：2.07，95% CI：1.19～3.60)的风险，未发现妇女孕前超重增加分娩肌肉骨骼系统缺陷儿和循环系统缺陷儿的风险，也未发现妇女孕前超重或肥胖对泌尿系统和生殖系统有影响，见表2。

讨论

本研究发现，2014—2017年北京市通州区单胎分娩的出生缺陷发生率为138.8/万，妇女孕前超重增加分娩出生缺陷儿的风险(RR：1.29，95% CI：1.07～1.56)，妇女孕前肥胖增加分娩出生缺陷儿(RR：1.51，95% CI：1.15 ～1.96)、肌肉骨骼系统缺陷儿(RR：1.96，95% CI：1.23～3.11)和循环系统缺陷儿(RR：2.07，95% CI：1.19 ～3.60)的风险，未发现妇女孕前超重增加分娩肌肉骨骼系统缺陷儿和循环系统缺陷儿的风险，也未发现妇女孕前超重或肥胖对泌尿系统和生殖系统有影响，提示孕妇在备孕阶段要合理控制自身营养状况，预防分娩出生缺陷儿。

本研究结果显示，北京市通州区2014—2017年出生缺陷发生率138.8/万，低于全国2011年的153.23/万[2]、广西南宁市2012—2016年的171.7/万[15]，高于甘肃兰州市2010—2014年的116.37/万[16]、江西省2006—2015年的119.4/万[17]。各地方出生缺陷发生率不完全相同，一方面可能与各地医疗保健水平、出生缺陷预防措施落实情况有关，另一方面也可能与产前筛查、产前诊断水平有关。北京市通州区2014—2017年出生缺陷病种发生率顺位前五的是多指(趾)、先天性心脏病、外耳畸形、并指(趾)和肾积水。2011年，国内出生缺陷监测前五位的出生缺陷病种为先天性心脏病、多指(趾)、总唇裂、脑积水、马蹄内翻。可见先天性心脏病和多指(趾)是常见的出生缺陷类型。北京市通州区围生儿出生缺陷主要病种发生率为出生缺陷干预工作指明了重点。

关于妇女孕前超重或肥胖与出生缺陷的关系，国内外的研究结果均存在异质性，如Persson等[7]和Brite等[18]通过队列研究发现妇女孕前超重和肥胖均能增加分娩先天性心脏病儿的风险，Ghaderian等[19]发现妇女孕前超重或肥胖不增加分娩先天性心脏病儿的风险，Rankin等[20]通过队列研究发现孕前消瘦和肥胖的孕妇分娩先天性心脏病儿的风险增加而孕前超重的孕妇的风险不增加。在针对中国人群的研究中，陈小玲[21]通过病例对照的方法发现妇女孕前超重或肥胖不增加分娩先天性心脏病儿的风险，而孕前消瘦增加分娩先天性心脏病儿的风险。李娅妮[12]通过病例对照的方法研究先天性心脏病患儿的影响因素，未发现妇女孕前超重或肥胖增加分娩先天性心脏病儿的风险。本研究发现妇女孕前肥胖增加肌肉骨骼系统缺陷儿的风险，与Persson等的研究结果不同，Persson等研究发现超重和1级肥胖均增加肌肉骨骼系统的风险[7]。研究结果的异质性可能与人群的选择、样本的大小、结局的定义、混杂因素的控制以及对超重或肥胖引起出生缺陷的分子机制不清楚有关，需要做进一步的研究。

本研究提取北京市通州区妇幼保健网络信息系统的信息，采用回顾性队列研究的方法，利用中国人群营养状况分类标准研究中国女性人群，并研究妇女孕前超重或肥胖对发生率最高的四个器官系统的出生缺陷(包括肌肉骨骼系统、循环系统、泌尿系统和生殖器官)的影响。研究表明，PGDM是一个已知的导致出生缺陷风险增加的危险因素[22-23]，而GDM与出生缺陷的关系的研究结果仍不明确[24]。本研究排除了患PGDM的妇女，并把妇女是否患GDM作为混杂因素进行调整，从而有效控制了造成既往研究异质性的重要影响因素，使得到的结果更加可靠。

本研究也存在局限性，妇女在孕早期建档时自报身高和孕前体重，可能存在回忆偏倚和报告偏倚。另外，由于出生缺陷发生率较低，队列中的病例数较少，本研究仅关注肌肉骨骼系统、循环系统、泌尿系统和生殖器官出生缺陷，未对其他系统进行研究，也未能研究妇女孕前肥胖的严重程度与出生缺陷的剂量效应关系。

结论

妇女孕前超重和肥胖均增加总出生缺陷的风险，妇女孕前肥胖增加肌肉骨骼系统和循环系统出生缺陷的风险。妇女要在备孕期间合理控制营养状况，同时在妊娠期间做好产前保健工作，及时发现出生缺陷，减少出生缺陷儿的出生，提高人口素质。

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